Presión antibiótica, desarrollo de resistencias en Streptococcus pneumoniae y fracaso clínico: un círculo no tan vicioso para algunos antibióticos

L. Aguilar, C. García-Rey y M.J. Giménez
Departamento Médico, GlaxoSmithKline, Madrid

En una anterior revisión (1) se describía el mantenimiento de la eficacia terapéutica de los betalactámicos frente a Streptococcus pneumoniae en las infecciones respiratorias, ante el aumento alarmante de la resistencia a la penicilina como marcador de resistencia. Sin embargo, este mantenimiento de la eficacia de los betalactámicos no tiene por qué ser igual para otros marcadores de resistencia (eritromicina para macrólidos y ciprofloxacino para quinolonas). Por otra parte, el aumento de la resistencia a lo largo del tiempo tampoco ha sido igual para los distintos marcadores. La presión antibiótica puede tener un efecto en el aumento de las resistencias, de la misma manera que éstas pueden tener un efecto inverso sobre la eficacia terapéutica de los antibióticos. Es una relación biyectiva cuya intensidad hacia uno u otro lado muy probablemente sea dependiente del tipo de antibiótico.

En España, la situación actual de la resistencia a los marcadores es del 50,2% (28,3% intermedias y 21,9% resistentes) para la penicilina y del 35% para la eritromicina (el 93,7% de estas cepas pertenecen al fenotipo MLS_B), según un estudio multicéntrico nacional llevado a cabo en 17 hospitales entre noviembre de 1998 y octubre de 1999, con un total de 1685 aislamientos clínicos consecutivos de S. pneumoniae en infección respiratoria comunitaria (2). En otro estudio realizado dos años antes con el mismo diseño (3, 4), analizando el comportamiento del ciprofloxacino, quinolona para la cual no existen puntos de corte establecidos por el NCCLS (5), el 6% de las cepas aisladas de población adulta tenía una CMI ³4 mg/l, el 1,9% una CMI ³8 mg/l y el 0,6% una CMI ³16 mg/l. En este mismo estudio (6), la resistencia a la eritromicina de Streptococcus pyogenes aislados de muestras faríngeas fue del 26,7% (encontrándose sólo un 0,4% de cepas con resistencia intermedia), y un 93% de estos aislamientos expresaban un fenotipo M de resistencia a la eritromicina. En aquellas localidades con alta tasa de resistencia a la eritromicina de S. pneumoniae también se encontró una alta tasa de resistencia a este fármaco en S. pyogenes; igualmente, tasas bajas para uno implicaron tasas bajas para el otro microorganismo (7). La asociación a escala poblacional entre resistencias codificadas por diferentes mecanismos a escala celular (98,4% MLS_B para S. pneumoniae frente a 93% fenotipo M para S. pyogenes), entre dos especies de un mismo género que ocupan muy distintos nichos ecológicos y procedentes de muestras de pacientes de muy distinta edad, hace sospechar la existencia de una causa extrínseca, tal como la presión selectiva ejercida por el consumo de antibióticos, capaz de explicar esta coselección geográfica de resistencias.

Es bien conocido el hecho de que la prevalencia de la resistencia a los antimicrobianos depende, al menos en parte, de su uso (8), y puede comprobarse que países con una baja o alta prevalencia de resistencia a la penicilina tienen, respectivamente, unas tasas bajas o altas de consumo de betalactámicos (9). Igualmente existe una relación similar entre la prescripción y las resistencias a los macrólidos (10). No obstante, las cosas no son tan sencillas como parecen, ya que al analizar la situación con más detalle queda claro que la relación no es meramente lineal. No parece lógico que fármacos con muy distinto potencial microbiológico, farmacocinético y farmacodinámico posean una misma capacidad selectiva de resistencia sólo por ser arbitrariamente agrupados en la misma familia basándose en su estructura química. Parece más lógico pensar, en primer lugar, que el consumo selectivo de determinados antibióticos tendrá un efecto particular y exclusivo sobre el aumento de la CMI a escala poblacional de los marcadores de resistencia (penicilina, eritromicina y ciprofloxacino). En segundo lugar, el incremento en la CMI de los marcadores de resistencia no influye por igual sobre todos y cada uno de los antibióticos agrupados en la misma familia. Y en tercer lugar, los antibióticos menos influidos por el incremento de resistencia a su marcador serán aquellos cuyo consumo, a su vez, seleccionará menos resistencia a los marcadores, cerrándose de esta manera el círculo vicioso.

Con respecto al primero de los puntos anteriores, y ante la relación geográfica ya descrita entre la resistencia de S. pyogenes y de S. pneumoniae, que parece sugerir una causa exógena por consumo de antibióticos, se realizaron dos estudios que relacionaron la evolución temporal (1979-1997) del consumo de macrólidos y betalactámicos en nuestro país con el desarrollo de resistencias poblacionales a los marcadores penicilina y eritromicina en las dos especies mencionadas (11, 12). En ambas especies parece que la prevalencia de la resistencia a la eritromicina se debe más al consumo de los nuevos macrólidos con intervalos de dosificación ampliados, sin que exista relación estadística entre la evolución de la resistencia a la eritromicina y el consumo de este antibiótico. El hecho de que la aparición de grados apreciables de resistencia a la eritromicina en ambas especies haya tenido lugar de una manera casi simultánea (finales de la década de 1980), y de que el posterior incremento de la resistencia en ambas especies haya corrido paralelo y haya tenido lugar en un intervalo de tiempo similar tras la comercialización de los nuevos macrólidos, nos lleva otra vez a considerar el fenómeno de coselección de resistencias.

Por otra parte, la asociación matemática entre consumo de macrólidos y resistencia a la penicilina y entre consumo de betalactámicos y resistencia a la eritromicina en el neumococo (fenómeno de selección de corresistencia) también debe estar presente e indudablemente desempeñar un papel importante. Este fenómeno tiene su base explicativa en dos observaciones: la asociación de resistencia a la eritromicina con la no sensibilidad a la penicilina en multitud de estudios de vigilancia epidemiológica, y más concretamente para España en cortes transversales anuales (2, 4), y la aparición e incremento simultáneos de resistencia a la penicilina y la eritromicina cuando el problema se contempla a lo largo del tiempo (11).

La corresistencia (asociación de resistencia a penicilina y eritromicina) explicaría la posible selección de resistencia a un marcador por el empleo de un antibiótico de un grupo químico diferente. Es decir, en cepas con los dos tipos de resistencia, la utilización de eritromicina seleccionará también resistencia a la penicilina, y viceversa. Sin embargo, al igual que ocurría con los macrólidos en la selección de resistencia a la eritromicina en ambas especies (en las cuales tanto desde el punto de vista epidemiológico como in vitro la capacidad selectiva de los distintos macrólidos parece diferente) (11-13), no todos los betalactámicos tienen la misma capacidad de selección de resistencia a la penicilina en neumococo, siendo ésta menor para aminopenicilinas, tanto epidemiológicamente (11) como in vitro (14).

También se ha descrito en España la preocupante asociación entre resistencia al ciprofloxacino y a los macrólidos en S. pneumoniae (3), que hace temer por un hipotético despegue de la resistencia al ciprofloxacino de la mano de la resistencia a la eritromicina (hitchhiking o "autoestopismo" de la resistencia a ciprofloxacino), incluso en niños, a quienes no se prescriben quinolonas.

Pero si la relación entre consumo y resistencia a los marcadores no es igual para todos los fármacos de un mismo grupo, el aumento de la CMI de los marcadores no tiene tampoco por qué influir por igual en cada uno de los fármacos de la misma familia. En el caso de S. pneumoniae la resistencia a la eritromicina en nuestro país (93% fenotipo MLS_B) implica siempre resistencia a los demás macrólidos y a la clindamicina (4), siendo además esta resistencia de muy alto grado y no superable de ningún modo por incrementos en la dosificación. Esto difiere de otros países como Estados Unidos, donde el fenotipo más prevalente es el M, condicionado por la expulsión activa del antibiótico al exterior de la bacteria y que confiere unas CMI no muy elevadas, discutiéndose en estos casos la posibilidad de una adecuada cobertura con dosis mayores de macrólidos (15). En el caso de la resistencia a la penicilina, ésta no influye por igual en todos los betalactámicos, ni desde el punto de vista de prevalencia de resistencias (2, 4) ni en cuanto a la actividad bactericida in vitro (16-19) o ex vivo (20), con una influencia menor para la aminopenicilinas. Respecto a la resistencia al ciprofloxacino, el incremento de la CMI de ciprofloxacino no influye por igual en todas las quinolonas, ni desde el punto de vista de CMI (21) ni en cuanto a la actividad bactericida in vitro (22) o ex vivo (23), resultando gemifloxacino menos afectada que trovafloxacino.

Como tercera etapa del círculo se proponía que los fármacos menos influidos por el aumento de la CMI o la resistencia a los marcadores serían aquellos cuyo consumo seleccionaría a su vez menos resistencias. Solamente estudios prospectivos de intervención en comunidades cerradas podrían verificar este supuesto. Sin embargo, sí podemos analizar estudios previos realizados en España. Como hemos visto, la resistencia a la eritromicina debida al mecanismo de resistencia prevalente en nuestro país implica resistencia a la claritromicina y la azitromicina, y la evolución temporal del consumo de éstas se asocia con la aparición y el desarrollo de resistencias a la eritromicina a lo largo del tiempo en S. pneumoniae y S. pyogenes (11, 12), de una forma mayor que el uso de la propia eritromicina. Así, la azitromicina selecciona más resistencia a la eritromicina que la eritromicina misma en un estudio prospectivo del efecto de los antibióticos sobre la flora faríngea en humanos (24). Respecto a la resistencia a la penicilina, el consumo de betalactámicos con mayor actividad intrínseca como las aminopenicilinas, presenta una menor asociación con el desarrollo de resistencia a la penicilina a lo largo del tiempo (11).

Tras discutir el efecto del uso de los antibióticos sobre las resistencias de los neumococos en España, es igualmente necesario estudiar la relación contraria: el efecto que tiene la resistencia bacteriana sobre la acción de los antibióticos. Desde el punto de vista experimental, el impacto negativo del aumento de la CMI de penicilina en la eficacia del tratamiento antibiótico es menor para las aminopenicilinas que para los otros betalactámicos en modelos animales de sepsis (25, 26) y de otitis (27, 28). Asimismo, las nuevas quinolonas han demostrado su eficacia en modelos animales frente a cepas resistentes al ciprofloxacino (29). Estos hechos empiezan a tener su correlato clínico, pues mientras que aún no se han documentado fracasos terapéuticos en infección neumocócica respiratoria tratada con betalactámicos a las dosis adecuadas (30) (encontrando la misma eficacia con aminopenicilinas que con cefalosporinas de tercera generación en neumonía bacteriémica por neumococo no sensible a la penicilina) (31), el fenotipo de resistencia a los macrólidos prevalente en España puede producir (y así se ha descrito) fracasos clínicos en infección respiratoria bacteriémica por neumococo resistente a eritromicina en pacientes tratados con macrólidos (32, 33). Igualmente se han descrito fracasos terapéuticos con quinolonas (34), pero la actividad intrínseca de las nuevas fluoroquinolonas podría superar el riesgo que supone el incremento en la prevalencia de la resistencia al ciprofloxacino.

Una de las discrepancias del binomio constituido por la actividad in vitro y la eficacia in vivo de los distintos antibióticos es la no consideración de la participación del sistema inmunitario, que puede resultar básica al menos en el caso de los betalactámicos, pues ambos, antibiótico y sistema inmunitario, actúan sobre la superficie bacteriana, por lo que es esperable un efecto sinérgico (35, 36), al menos desde el punto de vista inespecífico (opsonofagocitosis mediada por complemento), tanto in vitro (37, 38) como ex vivo (39). La comprobación del efecto de la inmunidad específica junto con la acción de los antibióticos como medio para superar los cada vez mayores grados de resistencia in vitro es un camino que debe ser explorado (40). Por otro lado, la disposición poblacional de anticuerpos anticapsulares específicos vendrá dada por el uso futuro de la vacuna antineumocócica, y el grado de inmunidad específica que se alcance en la población también tendrá su impacto en los portadores y en la epidemiología de las resistencias neumocócicas, ya que en España éstas se hallan asociadas a determinados serotipos (41).

Ante estos hechos parece necesario continuar con los estudios multicéntricos nacionales de vigilancia epidemiológica de resistencias, incluyendo métodos moleculares que permitan una mejor comprensión de la dinámica de las resistencias mediante el estudio del grado de relación clonal de cepas seleccionas y de la cinética de los mecanismos que regulan su expresión. De la misma manera, se deberían continuar con miras a perfeccionar y hacer más generalizables los estudios poblacionales de consumo de antibióticos y disminución de la sensibilidad, para poder predecir la situación futura y diseñar estrategias a escala nacional que permitan modificar eficazmente esta resistencia, antes de poder verificar la predicción hecha. Asimismo parece adecuado, además de la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos, profundizar en el conocimiento de la influencia de los distintos tratamientos sobre la selección, el estado de portador y la transmisibilidad de cepas resistentes, todos ellos fenómenos ecológicos de primer orden y de los cuales se dispone de escasa información. También se debería investigar con mayor detalle el efecto terapéutico conjunto de los antimicrobianos (fundamentalmente betalactámicos) y la inmunidad específica antineumocócica, pasiva o activa, en el resultado terapéutico en las infecciones por cepas resistentes.

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