La leishmaniasis comprende un conjunto de síndromes clínicos causados por protozoos del género Leishmania. La infección puede localizarse en la piel y/o el tejido subcutáneo con o sin adenopatías regionales (leishmaniasis cutánea), en la mucosa oronasal (leishmaniasis mucocutánea) o afectar de forma generalizada al sistema mononuclear fagocítico (leishmaniasis visceral) (1). Cada año se diagnostican unos 400.000 nuevos casos de leishmaniasis humana en Asia, África, países de la cuenca mediterránea, Oriente próximo y América (2, 3). Cada especie de Leishmania tiene una distribución geográfica específica y causa unos síndromes clínicos característicos (1, 4).

Ciertas formas de leishmaniasis cutánea no necesitan tratamiento al ser autolimitadas; sin embargo, la leishmaniasis visceral (sintomática o no) y la mucocutánea sí lo precisan (5). Los fármacos de elección clásicamente han sido los antimoniales pentavalentes y la pentamidina (5, 6). La aparición de resistencia y/o mala respuesta de Leishmania sp. a estos compuestos y la necesidad de un tratamiento con menos efectos adversos han animado a trabajar sobre nuevos fármacos antileishmania (5, 6). Por otro lado, la mayor frecuencia de leishmaniasis visceral en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (7, 8), generalmente con pobre respuesta al tratamiento convencional (9) y frecuentes recidivas, ha estimulado el uso de alternativas al tratamiento convencional (10, 11).

El objetivo de este trabajo es revisar las características farmacocinéticas, los mecanismos de acción, los efectos adversos y las indicaciones de los fármacos empleados en el tratamiento de las leishmaniasis.

ANTIMONIALES PENTAVALENTES

En 1912 se trató en Brasil el primer caso de leishmaniasis cutánea con un antiemético antimonial trivalente. A partir de 1920 se dispuso de antimoniales pentavalentes y desde 1945 del estibogluconato sódico (12). Los dos antimoniales pentavalentes con que contamos en la actualidad son el estibogluconato sódico o gluconato de antimonio sódico, que se emplea sobre todo en los países de habla inglesa, y el antimoniato de meglumina en los países de habla hispana y francesa (1, 5, 6). Ambos fármacos sólo están disponibles por vía parenteral.

La estructura química de los antimoniales pentavalentes no se conoce con todo detalle; por ejemplo, el estibogluconato sódico clásicamente se dibuja con dos moléculas de gluconato, dos de estibogluconato y tres átomos de sodio, si bien, para su osmolaridad, el número de complejos gluconato y estibogluconato debería ser superior (6). Los antimoniales inhiben la glucólisis y la oxidación de los ácidos grasos, e inducen la disminución de la biosíntesis energética del amastigote (5, 6), aunque el mecanismo antiparasitario no se conoce en profundidad (6). Las condiciones farmacocinéticas y de utilización del estibogluconato por parte de los amastigotes a partir del estibogluconato sódico y antimoniato de meglumina son similares (6). Después de la administración de 10 mg de estibogluconato/kg intramuscular, ambos fármacos alcanzan una concentración sanguínea de 10 µg de estibogluconato/ml y presentan una fase de excreción rápida (vida media de 2 horas) y otra lenta (vida media de 76 horas) (13).

Los efectos adversos de los antimoniales, como dolor abdominal, náuseas, vómitos, malestar general, cefalea, debilidad, mialgias, artralgias, fiebre o exantema, no son despreciables (14). Con dosis acumuladas elevadas se observan frecuentemente alteraciones electrocardiográficas: aplanamiento o inversión de la onda T, prolongación del segmento QT o elevación del ST (15, 16). Un segmento QT corregido superior a 0,5 segundos o un ST elevado obligan a interrumpir el tratamiento (15), con lo que desaparecen estos cambios electrocardiográficos (14-16). También durante el tratamiento puede aparecer elevación de las enzimas hepatocelulares y pancreáticas, con o sin pancreatitis (14, 17); por consiguiente, la miocarditis, la hepatitis y la pancreatitis contraindican de forma relativa el uso de antimoniales (18).

En la leishmaniasis visceral, la Organización Mundial de la Salud (OMS) (19) recomendaba emplear 20 mg de estibogluconato/kg/día, con una dosis máxima de 850 mg durante 20 días o hasta 2 semanas después de la eliminación del parásito. En la actualidad no se aconseja limitar la dosis máxima, ya que la respuesta es superior a mayores dosis y duración del tratamiento (6, 20), si bien los efectos adversos también son discretamente superiores.

La respuesta al tratamiento varía según la especie de Leishmania (por ejemplo, L. aethiopica generalmente es resistente a los antimoniales), el estado inmunitario del paciente, la forma clínica y la evolución de la enfermedad (4, 21). En el tratamiento de la leishmaniasis cutánea se deben emplear 20 mg de estibogluconato/día durante 20 días (20). En caso de pobre respuesta puede prolongarse el tratamiento (6, 20). En las lesiones poco extensas ciertos autores proponen la administración de antimoniales intralesionales (22, 23). En la leishmaniasis mucocutánea y en la visceral se recomienda la misma dosis que en la cutánea durante 28 días (20). Los pacientes que no responden a un primer ciclo de tratamiento pueden recibir un segundo. Para Thakur y cols. (24), el tratamiento de la leishmaniasis visceral con antimoniales en India debería prolongarse durante 40 días. En la leishmaniasis cutánea tras kala-azar el tratamiento con antimoniales debe mantenerse durante 4 meses (6). Aunque no hay ensayos clínicos amplios que comparen la eficacia clínica del estibogluconato sódico con la del antimoniato de meglumina, algunos expertos opinan que este último es más eficaz y tiene más efectos adversos que el estibogluconato sódico (25).

El fracaso del tratamiento de las leishmaniasis visceral y mucocutánea y algunas formas de leishmaniasis cutánea es un problema en algunas áreas endémicas como India, Kenia o Brasil (20, 24). Puede deberse a reinfección, anomalías inmunológicas o fisiológicas del huésped o a la resistencia del parásito a los antimoniales (25). El fracaso clínico y/o microbiológico en los pacientes VIH positivos con leishmaniasis visceral tratados con antimoniales oscila entre el 25% y el 60% (9, 26, 27), y los que responden pueden recidivar (9, 28). Esta peor respuesta al tratamiento de los pacientes VIH positivos puede deberse a una menor producción de linfocinas, como interferón-g e interleucina-1, y/o menor capacidad microbicida de los monocitos que permite una mayor viabilidad de los amastigotes en el macrófago (26, 29). En algún caso el tratamiento falla como consecuencia de la resistencia de L. donovani a los antimoniales (30).

Respecto al comportamiento de Leishmania sp. frente a los antimoniales (25, 31, 32) se sabe que:

1) El parásito adquiere resistencia tanto in vitro como in vivo ante la presencia del fármaco.

2) In vitro la resistencia es estable.

3) In vitro la virulencia del parásito no varía bajo la presión de los antimoniales.

4) No hay diferencias de sensibilidad entre diferentes clones obtenidos a partir de un aislamiento clínico de un paciente sin tratamiento.

5) In vitro la sensibilidad de los aislamientos de Leishmania muestra una correlación del 89% y el 86% con la evolución clínica tras el tratamiento con estibogluconato sódico y antimoniato de meglumina, respectivamente.

6) El tratamiento incompleto con estibogluconato sódico puede hacer surgir cepas de Leishmania sp. resistentes.

7) Existen cepas parcialmente resistentes en la naturaleza, y algunas especies son inherentemente menos sensibles a estos fármacos que otras.

8) El acúmulo de estibogluconato sódico en los parásitos sensibles es 2 a 5 veces mayor que en los resistentes.

Con el paso de los años, la resistencia a los antimoniales probablemente será más frecuente; en nuestro medio, como consecuencia del uso extensivo e inadecuado de los antimoniales en animales domésticos (reservorio en la cuenca mediterránea), y en India por el mal uso de estos fármacos en el hombre, único reservorio conocido en esta área geográfica (25).

PENTAMIDINA

La pentamidina es una diamidina con acción frente a ciertas especies de Leishmania, Pneumocystis carinii y Trypanosoma brucei gambiense (14, 33). Aunque el mecanismo de acción no está bien definido, parece que actúa inhibiendo la síntesis de poliamina y del DNA del cinetoplasto en el protozoo (4, 34). La pentamidina se une a los tejidos y se excreta de forma prolongada en el tiempo, lo que permite su administración en días alternos (35). Este fármaco está disponible sólo por vía parenteral y con frecuencia produce efectos adversos (aproximadamente un 50% de los casos) (14, 18), como taquicardia, hipotensión, náuseas, vómitos, mareos, exantema, enrojecimiento facial y sabor metálico (6, 14). En el 6% a 9% de los pacientes produce hipoglucemia como resultado de la destrucción de las células del páncreas, y excepcionalmente hiperglucemia y diabetes mellitus (35, 36). Para prevenir la hipoglucemia, la pentamidina de uso intravenoso debe diluirse en suero glucosado e infundirse lentamente (14). El deterioro de la función renal aparece hasta en un 25% de los pacientes tratados (35, 36). Otros efectos adversos, como leucocitopenia, trombocitopenia, elevación de aminotransferasas, fiebre, hipocalcemia, confusión, alucinaciones y arritmias ventriculares, son menos frecuentes (14, 36). La administración intramuscular con frecuencia produce dolor, inflamación y abscesos estériles (37).

En la leishmaniasis visceral, con la administración de 4 mg/kg/48 horas de pentamidina durante 15-20 días se consigue una tasa de curaciones en torno al 80% (36, 38); a bajas dosis y durante menos días (2 mg/kg/48 horas durante 14 días) se ha empleado con éxito (tasa de curación 95%) en el tratamiento de la leishmaniasis cutánea (39) y de la mucocutánea en Sudamérica (40). Según estos resultados, la pentamidina continúa siendo una valiosa alternativa en las distintas formas clínicas de leishmaniasis.

PIRAZOLOPIRIMIDINAS

El alopurinol, principal pirazolopirimidina, inhibe in vitro e in vivo a Leishmania sp. y Trypanosoma cruzi (41). El metabolismo de las purinas en el cinetoplasto de estos protozoos difiere sustancialmente del humano (42). El alopurinol se transforma en nucleósidos tóxicos que bloquean la síntesis proteica y rompe el RNA en estos protozoos (43).

Este fármaco es bien tolerado, aunque en ocasiones puede desencadenar eosinofilia, erupción cutánea tenue (44) o reacciones de hipersensibilidad como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o hepatotoxicidad (42). La principal limitación del alopurinol en el hombre es su rápido metabolismo por la enzima xantino-oxidasa (6), por lo que se necesitan grandes concentraciones de alopurinol para interferir el crecimiento de Leishmania sp. (43). En la actualidad se trabaja en otros derivados de las pirazolopirimidinas con lenta metabolización, como el ribonucleósido de alopurinol (18).

In vitro, el alopurinol y los antimoniales presentan actividad sinérgica frente a Leishmania sp. (45). En la leishmaniasis visceral, la asociación de alopurinol (20 mg/kg/día) y estibogluconato sódico se ha mostrado eficaz en pacientes que no respondían a ellos por separado (46, 47). En pacientes con SIDA, la administración de antimoniato de meglumina con alopurinol (20 mg/kg/día en tres dosis) permitió la curación clínica y microbiológica en 4 de los 5 pacientes tratados durante 4 semanas y en 1 de los 6 que recibieron tratamiento durante 3 semanas (10). Otros autores han obtenido buenos resultados con esta asociación en pacientes VIH positivos (48), pero la combinación no previene las recidivas en estos enfermos (28).

Recientemente, Martínez y Marr (44) han observado, en el tratamiento de la leishmaniasis cutánea por L. panamensis, una mayor eficacia del alopurinol solo (20 mg/kg/día durante 15 días; curación 80%) o asociado a antimoniato de meglumina (74%) en comparación con solo antimoniato de meglumina (36%). Herwaldt y cols. cuestionan estos resultados (49).

Se ha comunicado un caso de leishmaniasis cutánea por L. tropica tratado con éxito con una dosis baja de alopurinol (300 mg/día) (50). Y en un estudio realizado en Irak (51), el tratamiento con alopurinol (20 mg/kg/día durante 30 días) y antimoniato de meglumina (70 mg/kg/día durante 15 días) fue eficaz en 24 de 25 pacientes (96%) con leishmaniasis cutánea recidivante.

AMFOTERICINA B

La amfotericina B es un potente antifúngico eficaz en la leishmaniasis (52). Su mecanismo de acción antileishmania se desconoce, pero probablemente interfiere en la integridad de la membrana del protozoo (53). En los hongos, la amfotericina B se une al ergosterol de la membrana formando unos poros por donde se pierden electrólitos y pequeñas moléculas, provocando la muerte del microorganismo (14, 53). El modo de acción antileishmania puede ser similar.

La administración de desoxicolato de amfotericina B (la presentación convencional) con frecuencia comporta deterioro de la función renal, hipopotasemia, acidosis tubular renal, anemia, náuseas, vómitos y una reacción durante la perfusión consistente en fiebre, escalofríos y taquicardia (54-56). Estos últimos síntomas pueden prevenirse o aminorarse si se administra previamente hidrocortisona, paracetamol y/o antihistamínicos (36).

La amfotericina B se había usado raramente en la leishmaniasis, si bien actualmente se emplea como alternativa a la pentamidina (36) o a los antimoniales en el tratamiento de la leishmaniasis visceral (57). La administración de 1 mg/kg de amfotericina B al día o en días alternos hasta alcanzar la dosis total de 20 mg/kg ha permitido la curación de todos los casos de leishmaniasis visceral tratados por Thakur y cols. (58) en India. Asimismo, Mishra y cols. (57) emplearon 0,5 mg/kg de amfotericina B en días alternos durante 28 días (dosis máxima de 8 mg/kg) en pacientes que no habían respondido a antimoniales y lograron una curación inicial del 100% y definitiva del 98%. En los pacientes con infección por VIH y leishmaniasis visceral, el tratamiento con 0,7 mg/kg/día durante 28 días ha mostrado una tasa de respuesta al tratamiento similar a la obtenida con antimoniales (59).

El inconveniente de la amfotericina B es su coste, casi el doble que el de los antimoniales (36, 57), y sus efectos adversos (53-56), aunque para reducir su toxicidad se ha empleado, con buena tolerancia, diluida en emulsión lipídica parenteral (Intralipid® al 10%). Thakur (60) administró amfotericina B en Intralipid® 10% y en suero glucosado al 5% a 22 pacientes con leishmaniasis visceral, y observó que la amfotericina B en Intralipid® 10% presentaba la misma eficacia clínica y menor toxicidad, pero con costes superiores a la amfotericina B en suero glucosado al 5%.

Hay tres formulaciones de amfotericina B en componentes lipídicos que pretenden mejorar el índice terapéutico de la presentación convencional: amfotericina B con dispersor coloidal, en complejo lipídico y liposomal. Esta última es la más utilizada en general y en la leishmaniasis en particular.

En la presentación liposomal, los liposomas unilamelares están formados por lecitina de soja hidrogenada, colesterol, diestearoilfosfatidil glicerol y amfotericina B en una proporción molar 2:1:0,8:0,4 y tienen un tamaño inferior a 100 nm (61). Esta formulación, por su tamaño y naturaleza lipídica (62), permite una mejor penetración de la molécula activa dentro del macrófago (donde residen los amastigotes) (63, 64). En modelos animales, el 20% a 40% de la dosis administrada de amfotericina B liposomal penetra en el hígado y el bazo y permanece en éstos durante unas dos semanas (65), lo que permite administrarla en dosis intermitentes.

La amfotericina B liposomal se ha mostrado activa en experimentación animal (65) y en casos aislados de leishmaniasis visceral que no respondían a los antimoniales (11, 65). En la actualidad se dispone de varios estudios sobre el tratamiento con amfotericina B liposomal a distintas dosis y pautas en la leishmaniasis visceral, tanto en pacientes inmunocompetentes como inmunodeprimidos (con o sin infección por VIH), con buenos resultados (66-68). La dosis ideal probablemente dependa de la cantidad de parásito que infecta el sistema reticuloendotelial (66, 67). Para Davidson y cols. (68), la dosis total de amfotericina B liposomal aconsejable sería de 20 mg/kg en 5 o más dosis de 3-4 mg/kg repartidas en 10 o más días (días 1, 2, 3, 4, 5 y 10). En los pacientes VIH positivos con leishmaniasis visceral, la administración de amfotericina B liposomal a dosis de 1,38 a 1,85 mg/kg/día durante 21 días (62) o 4 mg/kg/día en los días 1, 2, 3, 4, 5, 10, 17, 24, 31 y 38 (66) curó la infección en todos los casos, pero con una tasa de recidivas del 73% (8 de 11) y 60% (6 de 10 pacientes), respectivamente. Para prevenir las frecuentes recidivas, Lazanas y cols. recomiendan la profilaxis secundaria con 100 mg de amfotericina B liposomal dos veces al mes (69). En general, el tratamiento con la presentación liposomal de amfotericina B es bien tolerado; los pacientes pueden presentar mínimos síntomas, como cefalea, dolor abdominal, náuseas o erupción maculopapular y discreta elevación del nitrógeno ureico en aquellos con insuficiencia renal previa (68).

El principal obstáculo del tratamiento con amfotericina B liposomal es el coste (66, 68). Para un paciente de 30 kg, el tratamiento cuesta entre 25.000 y 312.000 pesetas según el preparado comercial y el esquema terapéutico empleado. En nuestro medio hay que sumar el coste de la ocupación hospitalaria (aproximadamente 29.000 pesetas), que varía entre 5 y 15 días o incluso más. El problema del coste es realmente importante en los países subdesarrollados (68).

La presentación de amfotericina B encapsulada en una estructura lipídica formada por partículas con forma de disco de sulfato de colesterol y amfotericina B (proporción molar 1:1) con un tamaño de 115 x 180; 4 nm (70) es 15 veces más eficaz en la leishmaniasis experimental que la amfotericina B clásica (71). En dos estudios realizados en sujetos con leishmaniasis visceral en Brasil se produjo la curación en 19 de los 20 pacientes tratados con 2 mg/kg/día de amfotericina B encapsulada en estructura lipídica durante 7 y 10 días (dosis total 14 mg/kg y 20 mg/kg, respectivamente) (70, 72) y en 9 de los 10 pacientes tratados con 2 mg/ kg/día durante 5 días (dosis total 10 mg/kg). En los primeros días los pacientes presentaban frecuentemente fiebre y escalofríos, que mejoraban con la administración de diclofenaco (69).

La amfotericina B complejo lipídico se ha empleado en pacientes peruanos con leishmaniasis mucocutánea y ha presentado escasos efectos tóxicos, pero ha resultado menos eficaz que la amfotericina B convencional (73). Faltan estudios amplios que evalúen la relación entre eficacia y toxicidad de los diferentes preparados de amfotericina B en las distintas formas de leishmaniasis.

IMIDAZOLES

El ketoconazol y el itraconazol son eficaces in vitro frente a Leishmania sp. (74, 75). Los imidazoles inhiben la desmetilación del lanosterol a ergosterol de la membrana del parásito interfiriendo su biosíntesis (74, 76). La dosis eficaz 50 del ketoconazol para los promastigotes oscila entre 1 y 2,5 µg/ml, y 5 a 10 veces más para los amastigotes intracelulares (77). Se necesitan altas dosis de este fármaco para alcanzar unas concentraciones aceptables frente a los amastigotes, ya que una dosis de 600 mg de ketoconazol alcanza un pico de 13,2 µg/ml (78). El ketoconazol a dosis altas eleva las enzimas hepatocelulares y la testosterona produce ginecomastia, dolor abdominal, exantema y disminución de la libido (78, 79).

Diversos estudios han evaluado la utilidad del ketoconazol a altas dosis (600 mg/día) en la leishmaniasis cutánea (76, 78, 79). La eficacia depende de la especie que provoca la enfermedad; la infección causada por L. braziliensis y L. panamensis generalmente responde mal al ketoconazol, no así la infección por L. mexicana (78, 79). Cuatro casos de leishmaniasis cutánea tras kala-azar tratados con 800 mg/día de ketoconazol respondieron entre los 6 y 9 meses, pero cursaron con marcados efectos adversos (80). En India, Wali y cols. (81) trataron a 5 pacientes afectos de leishmania visceral con ketoconazol (600 mg/día) durante 4 meses, de los que 4 curaron. También se ha informado de un paciente con leishmaniasis visceral que curó con la combinación de ketoconazol y alopurinol (82).

El itraconazol en dosis de 400 mg/día se ha empleado en el tratamiento de la leishmaniasis visceral con resultados contradictorios. En Kuwait se empleó entre 4 y 8 semanas con buenos resultados (83) y en Colombia (39) durante 4 semanas con malos resultados. Asociado a alopurinol no es eficaz en el tratamiento de la leishmaniasis visceral en pacientes VIH positivos, aunque es bien tolerado (84).

INTERFERÓN

La producción de linfocinas como interleucina 2 e interferón gamma (IFN-ð) por parte de las células T está disminuida durante la infección por Leishmania sp. (85, 86). El IFN-ð mejora la capacidad de los macrófagos de reducir la carga parasitaria (6). In vitro actúa sinérgicamente con los antimoniales (87), y por ello se emplean generalmente asociados (88-90). En estudios con limitado número de pacientes, el tratamiento con IFN-ð (10⁷ U/mg) 100 µg/m² en días alternos durante 10 y 30 días unido a antimoniales reduce la eliminación de parásito en sujetos con leishmaniasis cutánea (88) y visceral (89, 90), respectivamente. La administración conjunta no mejora la tasa de curación, pero permite reducir a la mitad la duración del tratamiento (88).

Sundar y Murray (91) trataron a 9 pacientes con leishmaniasis sólo con IFN-ð (10⁷ U/mg) 100 µg/m2 en días alternos durante 20 días; en 5 se observó una disminución en el número de parásitos en el aspirado esplénico. Estos resultados refuerzan la tesis de que en caso de utilizar IFN-ð se asocien antimoniales.

Los inconvenientes del tratamiento con IFN-ð son su elevado coste y sus efectos adversos: fiebre y síntomas pseudogripales como escalofríos, fatiga, malestar general y cefalea y leucocitopenia (91, 92). La primera desventaja es insalvable y los efectos indeseables se alivian con paracetamol y mejoran durante el tratamiento (91, 92).

AMINOCLUCÓSIDOS

Varios aminoglucósidos presentan actividad in vitro frente a Leishmania sp. (93), pero con eficacia clínica sólo la paromomicina o aminosidina (94). La acción antileishmania de la paromomicina se debe a la capacidad de alterar el RNA mensajero del protozoo (94, 95). Este fármaco no se absorbe por vía oral, por lo que debe administrarse por vía parenteral; se excreta por el riñón sin metabolizar (96) e induce nefrotoxicidad y ototoxicidad (97), al igual que otros aminoglucósidos.

In vitro, la paromomicina y los antimoniales muestran efecto sinérgico frente a Leishmania sp. (96). En el tratamiento de la leishmaniasis visceral se han utilizado diferentes combinaciones y tratamientos con buenos resultados (95, 98, 99). En Kenia se han empleado 15 mg/kg/día de paromomicina con 20 mg/kg/día de antimoniales durante 14 días, obteniendo la curación del 100% de los tratados (98); en Sudán, con la misma dosis de la combinación durante 15-17 días, la curación fue del 95% (99), y en India respondieron clínicamente el 88% de los tratados con 12 mg/kg/día de paromomicina más antimoniales (dosis estándar) durante 20 días (95). En estos estudios no se describen efectos adversos significativos, si bien no evaluaron adecuadamente la ototoxicidad, y presentan la posibilidad de usar la misma combinación para reducir la duración y toxicidad de los antimoniales.

La eficacia de la paromomicina parenteral sola en la leishmaniasis cutánea es menor que la de los antimoniales (100). La combinación de paromomicina (14 mg/kg/día) con estibogluconato sódico (100 mg/kg/día) fue eficaz en un pequeño número de pacientes con leishmaniasis cutánea difusa causada por L. aethiopica (96). La aplicación de paromomicina al 15% más clorhidrato de metilbencetonio al 5% y 12% durante 10-20 días en lesiones cutáneas causadas por L. major en Israel (101) y de paromomicina en urea al 10% durante 15 días en la leishmaniasis cutánea en Túnez (102) han presentado una tasa de respuestas completas cercana al 75%. En Colombia, la combinación de paromomicina al 5% tópica durante 10 días (2 veces/día) con antimoniales (20 mg/kg/día) permitió la curación del 90% de los casos de leishmaniasis cutánea tratados (103).

OTROS TRATAMIENTOS

El factor estimulante de colonias de la serie granulocítica y macrofágica (GM-CSF) moviliza los monocitos en sangre periférica, activa los macrófagos y reduce la granulocitopenia (104). Estos tres mecanismos intervienen en la defensa natural de la leishmaniasis visceral (104). En un limitado número de pacientes con leishmaniasis visceral causadas por L. chagasi se ha administrado GM-CSF (0,5 µg/kg) o placebo combinado con antimoniales (105). Los pacientes tratados con GM-CSF más antimoniales presentaron menor número de infecciones bacterianas y virales secundarias, con igual tasa de curación que los tratados con placebo.

La 8-aminoquinolina oral (WR6026), un derivado de la primaquina, es un fármaco con actividad frente a L. donovani en experimentación animal. En el hombre se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la leishmaniasis visceral con mínima toxicidad (molestias gastrointestinales, cefalea y metahemoglobinemia). La dosis con mejor relación eficacia/toxicidad no se conoce, si bien parece que debería ser superior a 1 mg/kg/día durante 4 semanas (106).

Las sales de oro parenterales (20 mg/48 horas hasta completar 250 mg) se han usado en India para el tratamiento de la leishmaniasis visceral refractaria a antimoniales con buenos resultados (107).

Durante años se han empleado numerosos tratamientos sistémicos con resultados no homogéneos, como el palmoato de cicloguanil, el mebendazol, el metronidazol, el levamisol, la dapsona, la trimetoprima-sulfametoxazol, la furazolidona, el nifurtimox, inmunización con BCG o las combinaciones de isoniazida más rifampicina y monomicina más metiluracilo (42, 108). En la leishmaniasis cutánea se han utilizado por vía tópica, además de la paromomicina y los antimoniales, otros compuestos como el aceturato de diminazeno, el ketoconazol, el miconazol o la clorpromazina, y por vía intralesional la triamcinolona, la bleomicina, el IFN-ð, la emetina o la dihidroemetina, con resultados variables (42, 108), sin olvidar la importancia de medidas no farmacológicas como la exéresis quirúrgica, el láser o la criocirugía (42).

COMENTARIO FINAL

Los antimoniales continúan siendo el tratamiento de elección en la mayoría de las formas clínicas de leishmaniasis. Con los años es probable que la resistencia a ellos sea más frecuente, en nuestro medio por el uso cada vez más extendido de dosis subóptimas en animales domésticos y en India por el mal uso del fármaco en el hombre. De aquí se deriva la importancia de conocer las alternativas a este grupo de fármacos, como la pentamidina, con frecuentes efectos adversos, y la amfotericina B convencional o liposomal, que muestra una buena penetración en los macrófagos. Los imidazoles son poco eficaces en la leishmaniasis visceral y con actividad variable en las leishmaniasis cutánea y mucocutánea. El alopurinol puede emplearse asociado a los antimoniales en caso de pobre respuesta a los mismos. El IFN-ð asociado a los antimoniales reduce el número de días de tratamiento, pero tiene como importante inconveniente su elevado coste. La duración del tratamiento con antimoniales también puede reducirse si se asocia paromomicina parenteral.

BIBLIOGRAFÍA

1. Pearson, R.D., De Queiroz Sousa, A. Clinical spectrum of leishmaniasis. Clin Infect Dis 1996; 22: 1-13.
2. Control of leishmaniases: Report of a WHO Expert Committee. World Health Organ Tech Rep Ser 1990; 793: 1-158.
3. Baily, G.G., Nandy, A. Visceral leishmaniasis: More prevalent and more problematic. J Infect 1994; 29: 241-247.
4. Grimaldi, G., Tesh, R.B. Leishmaniases of the new world: Current concepts and implications for future research. Clin Microbiol Rev 1993; 6: 230-250.
5. Khaw, M., Panosian, C.B. Human antiprotozoal therapy: Past, present, and future. Clin Microbiol Rev 1995; 8: 427-439.
6. Berman, J.D. Chemotherapy for leishmaniasis: Biochemical mechanism, clinical efficacy and future strategies. Rev Infect Dis 1988; 10: 560-586.
7. Alvar, J., Gutiérrez-Solar, B., Molina, R., López-Vélez, R., García-Camacho, A., Martínez, P. y cols. Prevalence of Leishmania infection among AIDS patients. Lancet 1992; 339: 1427.
8. Pineda, J.A., Macías, J. Kala-azar en la infección por VIH, ¿la punta del iceberg? Med Clin (Barc) 1996; 697-699.
9. Montalbán, C., Calleja, J.L., Erice, A., Laguna, F., Clotet, B., Podzamczer, D. y cols. Visceral leishmaniasis in patient infected with human immunodeficiency virus. J Infect 1990; 21: 261-270.
10. Laguna, F., López-Vélez, R., Soriano, V., Montilla, P., Alvar, J., González-Lahoz, J.M. Assessment of allopurinol plus meglumine antimoniate in the treatment of visceral leishmaniasis in patients infected with HIV. J Infect 1994; 28: 255-259.
11. Torre-Cisneros, J., Villanueva, J.L., Kindelan, J.M., Jurado, R., Sánchez-Guijo, P. Successful treatment of antimony-resistant visceral leishmaniasis with liposomal amphotericin B in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 1993; 17: 625-627.
12. Kirk, R., Sati, M.H. Observation on the use of sodium antimony gluconate (sodium stibogluconate) in the treatment of kala-azar. Ann Trop Med Hyg 1947; 52: 199-204.
13. Chulay, J.D., Fleckenstein, L., Smith, D.H. Pharmacokinetics of antimony during treatment of visceral leishmaniasis with sodium stibogluconate or meglumine antimoniate. Trans R Soc Trop Med Hyg 1988; 82: 69-72.
14. Aden Abdi, Y., Gustafsson, L.L., Ericsson, O., Hellgren, U. (Eds.). Handbook of Drugs for Tropical Parasitic Infections. 2ª ed. Taylor & Francis, Londres 1995.
15. Chulay, J.D., Spencer, H.C., Mugambi, M. Electrocardiographic changes during treatment of leishmaniasis with pentavalent antimony (sodium stibogluconate). Am J Trop Med Hyg 1985; 34: 702-709.
16. Antezana, G., Zeballos, R., Mendoza, C., Lyevre, P., Valda, L., Cárdenas, F. y cols. Electrocardiographic alterations during treatment of mucocutaneous leishmaniasis with meglumine antimoniate and allopurinol. Trans R Soc Trop Med Hyg 1992; 86: 31-33.
17. Domingo, P., Ferrer, S., Kolle, L., Muñoz, C., Sambeat, M.A. Treatment of Indian kala-azar with pentavalent antimony. Lancet 1995; 345: 584-585.
18. Pearson, R.D., De Queiroz Sousa, A. Leishmania species: Visceral (kala-azar), cutaneous, and mucosal leishmania. En: Mandell, G.L., Bennett, J.E., Dolin, R. (Eds.). Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 4ª ed. Churchill Livingston, New York 1995; 2428-2442.
19. Report of the Informal Meeting on the Chemotherapy of Visceral Leishmaniasis. TDR/CHEMLEISH/VL82.3. World Health Organization, Ginebra 1982.
20. Herwaldt, B.L., Berman, J.D. Recommendations for treating leishmaniasis with sodium stibogluconate (Pentostam) and review of pertinent clinical studies. Am J Trop Med Hyg 1992; 46: 296-306.
21. Franke, D.E., Wignall, S., Cruz, M.E., Rosales, E., Tovar, A.A., Lucas, C.M. y cols. Efficacy and toxicity of sodium stiblogluconate for mucosal leishmaniasis. Ann Intern Med 1990; 113: 934-940.
22. Faris, R.M., Jarallach, J.S., Khoja, T.A., Al-Yamani, M.J. Intralesional treatment of cutaneous leishmaniasis patients with sodium stibogluconate antimony. Int J Dermatol 1993; 32: 680-682.
23. Sharquie, K.E., Al-Talib, K.K., Chu, A.C. Intralesional therapy of cutaneous of pentavalent with stibogluconate antimony. Br J Dermatol 1988; 119: 53-57.
24. Thakur, C.P., Kumar, M., Kumar, P., Mishra, B.N., Pandey, A.K. Rationalization of regimens of treat of kala-azar with sodium stibogluconate in India: A randomised study. Br Med J 1988; 296: 1557-1561.
25. Grogl, M., Thomason, T.N., Franke, D.E. Drug resistance in leishmaniasis: Its implication in systemic chemotherapy of cutaneous and mucocutaneous disease. Am J Trop Med Hyg 1992; 47: 117-126.
26. Altés, J., Salas, A., Riera, M., Udina, M., Galmés, A., Balanzat, J. y cols. Visceral leishmaniasis: Another HIV-associated opportunistic infection? Report of eight cases and review of the literature. AIDS 1991; 5: 201-207.
27. Medrano, F.J., Hernández-Quero, J., Jiménez, E., Pineda, J.A., Rivero, A., Sánchez-Quijano, A. y cols. Visceral leishmaniasis in HIV-1-infected individuals: A common opportunistic infection in Spain.

    
    Índice revista