J. Gómez y J. Ruiz Gómez
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Servicio de Medicina Interna, Unidad de Enfermedades Infecciosas, Sección de Microbiología, Cátedra de Patología y Clínica Médicas, Facultad de Medicina, Murcia.
Desde hace dos décadas las combinaciones de antibióticos constituyen una práctica común en el
tratamiento empírico inicial de las infecciones graves, basándose en su superioridad o mayor efectividad sobre el tratamiento con un solo agente antimicrobiano (monoterapia) (1).
¿CUÁL ES LA SIGNIFICACIÓN DEL SINERGISMO?
¿EN QUÉ SITUACIONES LAS COMBINACIONES HAN DEMOSTRADO SU MAYOR EFICACIA?
¿TIENE VALOR EL ESTUDIO Y LA DETERMINACIÓN DEL PODER BACTERICIDA COMO PARÁMETRO DE ACTIVIDAD Y EFICACIA DE LAS COMBINACIONES DE ANTIBIÓTICOS?
¿PREVIENEN LAS COMBINACIONES EL DESARROLLO DE RESISTENCIAS BACTERIANAS DURANTE EL TRATAMIENTO?
¿CUÁNDO SE REQUIERE AUMENTAR EL ESPECTRO
ANTIMICROBIANO Y CUÁL ES SU BASE CIENTÍFICA?
¿CUÁL ES LA SIGNIFICACIÓN DE LAS COMBINACIONES DE ANTIBIÓTICOS EN LA ACTUALIDAD?
¿ENTONCES POR QUÉ SE SIGUEN USANDO LAS COMBINACIONES?
BASES DEL USO DE COMBINACIONES DE ANTIBIÓTICOS
Microbiológicas
Farmacológicas
¿CUÁLES SON LAS INDICACIONES GLOBALES DE LAS COMBINACIONES DE ANTIBIÓTICOS (30)?
BIBLIOGRAFÍA
Los fundamentos de su utilización se estructuran en tres apartados: 1) incremento de la actividad bactericida y de la rapidez de la lisis bacteriana; 2) prevención del desarrollo de resistencias bacterianas durante el tratamiento; 3) aumento de la actividad antimicrobiana en pacientes de alto riesgo (inmunodeprimidos), en espera de la información microbiológica (2).
Lo primero que hay que señalar es que el sinergismo in vitro no es el principal factor que se correlaciona in vivo con la mayor eficacia de las combinaciones sobre la monoterapia. Por el contrario, es la mayor actividad bactericida lograda por las combinaciones la que se correlaciona con la mayor eficacia que la conseguida por la adición o efecto bactericida aislado de cada agente antimicrobiano. Esto último es lo que en la actualidad se acepta, razonablemente, como verdadero modelo de sinergismo in vivo que representa el objetivo fundamental de estas líneas terapéuticas (3-5).
En las infecciones graves (sepsis, endocarditis, osteomielitis) por Staphylococcus aureus sensibles a
meticilina, las combinaciones de cloxacilina + gentamicina o rifampicina han demostrado una mayor
eficacia, mayor rapidez de lisis bacteriana y erradicación que la monoterapia con cloxacilina (3). El uso de ciprofloxacino asociado a rifampicina, aunque in vitro muestra unos resultados controvertidos que se traducen en ocasiones en antagonismo in vivo observándose el desarrollo de resistencia durante el tratamiento, en nuestra experiencia in vivo, al igual que en la de otros autores, ciprofloxacino u ofloxacino + rifampicina han conseguido una alta eficacia en el tratamiento de las osteomielitis por
dicho microorganismo (4-7).
Cuando se trata de S. aureus resistente a meticilina, la triple combinación vancomicina + gentamicina +
rifampicina ha sido más activa que la de vancomicina + gentamicina, aunque estudios in vitro demuestran que la rifampicina disminuye la actividad bactericida del glucopéptido (4, 5).
En las endocarditis por Streptococcus viridans sensibles o resistentes a penicilina, la bencilpenicilina o la vancomicina + gentamicina muestran, tanto en los modelos experimentales como en nuestra experiencia clínica, una mayor eficacia que el uso de bencilpenicilina o vancomicina en régimen de monoterapia. Por otra parte, la mayor actividad bactericida de las combinaciones sobre S. viridans sensible a penicilina permite realizar tratamientos cortos (4). En todos estos procesos la dosis
diaria de gentamicina aplicada en una sola vez cada 24 horas ha obtenido una eficacia semejante a la dosis diaria repartida en intervalos de 8 horas, lo que se traduce en una mayor comodidad y mejor rendimiento, con una menor toxicidad (8).
En las endocarditis por Enterococcus faecalis, con las combinaciones de ampicilina + gentamicina en una sola administración la dosis diaria es superior a la de la monoterapia con ampicilina, excepto en los enterococos con alto grado de resistencia a la gentamicina (9). De igual forma, en las producidas por Streptococcus faecium la combinación de vancomicina o teicoplanina + gentamicina ofrece ventajas incluso en las cepas resistentes a vancomicina, en las que la triple combinación de ampicilina + vancomicina + gentamicina logra efecto sinérgico con muy buenos resultados, excepto cuando estas cepas son altamente resistentes a gentamicina (4). En la actualidad, en las endocarditis por
E. faecalis resistentes a vancomicina y con alto grado de resistencia a gentamicina, la combinación de ampicilina + cefotaxima ha obtenido, en modelos experimentales, una elevada eficacia, requiriendo de experiencia clínica para una mejor valoración (10).
En los modelos experimentales de endocarditis por gramnegativos, así como en peritonitis, neumonías u
osteomielitis por Pseudomonas, las combinaciones de betalactámicos + aminoglucósidos han conseguido una mayor actividad bactericida de forma significativa frente a la monoterapia, correlacionándose con una mayor rapidez de lisis bacteriana y de su eficacia. En estudios in vivo en sepsis por Klebsiella, Pseudomonas y Enterobacter, las combinaciones han demostrado una mayor eficacia que la
monoterapia, asociándose con una menor mortalidad (5). La combinación de quinolonas (ciprofloxacino u ofloxacino) + ceftazidima logra una mayor rapidez de lisis bacteriana en las infecciones graves por Pseudomonas que las combinaciones de quinolonas + aminoglucósidos. Asimismo, ciprofloxacino + gentamicina muestra una mayor actividad bactericida en infecciones graves por Escherichia coli que cuando se usa cualquiera de estos agentes antimicrobianos aislados (4, 6).
No es necesario, ya que se ha comprobado que en el 82% de los casos de sepsis o infecciones graves no aporta datos útiles, debiéndolo reservar para los cuadros refractarios o para estudios de investigación de nuevos agentes antimicrobianos (11).
En los modelos experimentales de peritonitis con alto inóculo no se ha constatado emergencia de resistencias a quinolonas (ciprofloxacino) en infecciones por E. coli y S. aureus, mientras que sí se ha detectado en infecciones por Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Enterobacter cloacae y Pseudomonas aeruginosa. La combinación de quinolonas con betalactámicos antipseudomonas o aminoglucósidos reduce el desarrollo de resistencias, pero no las previene totalmente. Las quinolonas en combinación con betalactámicos logran una mayor protección frente al desarrollo de resistencias en P.
aeruginosa que cuando se combinan con aminoglucósidos. Sin embargo, esta disminución del desarrollo de resistencias no se ha encontrado asociada con un incremento de la lisis bacteriana, en comparación
con lo observado con un solo agente antipseudomonas. Por todo ello señalaremos que el desarrollo de resistencias puede acontecer en el transcurso del tratamiento con combinaciones de antibióticos, sobre todo en infecciones graves por P. aeruginosa (4, 5).
Finalmente, en los modelos experimentales de endocarditis por S. aureus resistente a meticilina no se
han encontrado resistencias con la combinación de fosfomicina + pefloxacino, mientras que sí se ha
demostrado en el 36% de los tratados con fosfomicina y en el 4% de los tratados con pefloxacino. La combinación de vancomicina + rifampicina no previene el desarrollo de resistencias a rifampicina, a diferencia de lo logrado por fleroxacino + rifampicina, lo cual puede deberse a las propiedades farmacocinéticas del fleroxacino al no ser debido a un aumento de la lisis bacteriana (4).
En las infecciones de los pacientes con neutropenia grave (<1000 leucocitos) y en las infecciones nosocomiales de los pacientes críticos hospitalizados en UCI o en los servicios médico-quirúrgicos (1, 12-15). Su base debe asentar en el conocimiento epidemiológico de las infecciones de estos pacientes y de las distintas áreas o servicios hospitalarios, así como del patrón de sensibilidad de los microorganismos aislados con mayor frecuencia frente a los antimicrobianos utilizados en el
tratamiento de estos procesos y que muestran elevada actividad bactericida y sinergismo.
En los últimos años, los nuevos agentes con elevado poder bactericida frente a bacilos gramnegativos han conseguido una eficacia semejante a la lograda por las combinaciones en las sepsis por gramnegativos en pacientes no neutropénicos (12). De ellos, ceftazidima, piperacilina + tazobactam y aztreonam ofrecen la mayor actividad bactericida frente a P. aeruginosa, e imipenen y meropenem frente a Acinetobacter baumannii,n como principales microorganismos gramnegativos causantes de infecciones nosocomiales, siendo por tanto de elección como régimen de monoterapia en el tratamiento empírico
inicial de estos procesos (13-15).
En nuestra experiencia en sepsis en pacientes no neutropénicos, el uso de combinaciones se realizó en el
43% de los casos y no se encontró una eficacia superior que la lograda con monoterapia (14).
En los hospitales generales se han producido en los últimos años cambios significativos en la epidemiología de las infecciones, con la reaparición de microorganismos grampositivos como Streptococcus del grupo A, Enterococcus y S. aureus resistente a meticilina y por el incremento de gramnegativos multirresistentes (P. aeruginosa, A. baumannii,n Enterobacter cloacae, K. pneumoniae y Candida albicans) como principales agentes causantes de estas infecciones (16-22). Por otra parte, el incremento de instrumentaciones, cirugía protésica, trasplantes y pacientes inmunodeprimidos se ha
traducido en un aumento notable de las infecciones mixtas graves. Por ello, en todos estos casos el uso empírico inicial de combinaciones de antibióticos vuelve a recobrar una extraordinaria actualidad en el tratamiento de las infecciones nosocomiales dado el incremento de su tasa de morbimortalidad.
En tal sentido, en nuestro hospital hemos estructurado el uso de estas combinaciones de acuerdo con el uso razonado de antibióticos (sentido común) (23), traduciéndose desde hace un año en unos protocolos de uso clínico de forma consensuada.
Clínicas
Requieren el uso de combinaciones los pacientes con infecciones nosocomiales que pertenecen al grupo de enfermedad de base rápidamente fatal, debiendo valorar como factores asociados significativos el tipo de servicio y los antecedentes de instrumentaciones o cirugía, así como las infecciones y el uso de antibióticos en las 6 semanas anteriores. Asimismo, en las infecciones nosocomiales por gramnegativos en pacientes con enfermedad de base finalmente fatal y no fatal en situación clínica crítica ("shock",
distrés), el uso de combinaciones de antibióticos ofrece una mayor seguridad y eficacia. Además, las endocarditis por S. viridans, S. aureus sensibles a meticilina, S. epidermidis resistente a meticilina, Enterococcus faecalis y gramnegativos requieren el uso de combinaciones con una mayor actividad bactericida para lograr una mayor erradicación bacteriana de las vegetaciones. Las osteomielitis por S. aureus sensibles y resistentes a meticilina requieren el uso de combinaciones para su mejor respuesta.
Dependerán del tipo de servicio, maniobras instrumentales, cirugía, pacientes, antecedentes
terapéuticos y tipos de infecciones.
Así, en cirugía cardiovascular, traumatología, quemados, cirugía plástica y neurocirugía, los
microorganismos aislados con más frecuencia son S. aureus, S. epidermidis y bacilos gramnegativos,
fundamentalmente A. baumannii y P. aeruginosa cuando los pacientes proceden de UCI.
En UCI, en una primera fase de hospitalización (<4 días) predominan Streptococcus pneumoniae, S. aureus y Haemophilus influenzae, y posteriormente aparecen los gramnegativos, en especial P. aeruginosa y A. baumannii, reapareciendo E. faecalis, S. epidermidis y C. albicans sobre todo si los pacientes han recibido antimicrobianos de amplio espectro durante su hospitalización.
En cirugía general y digestiva aparece la flora mixta, E. coli + anaerobios (Bacteroides fragilis), en ocasiones con presencia de Enterococcus y S. aureus, y en pacientes con largas hospitalizaciones emergen Pseudomonas y Acinetobacter como principales patógenos (24-26).
En urología predominan los gramnegativos (enterobacterias y Pseudomonas), apareciendo Enterococcus en pacientes con características similares al grupo anterior.
En cirugía maxilofacial y otorrinolaringología predomina la flora mixta, encontrando con mayor
frecuencia grampositivos (Streptococcus del grupo A, S. aureus), siguiéndoles los gramnegativos no fermentadores y los anaerobios.
En los servicios médicos la flora fundamental es la integrada por los gramnegativos globalmente considerados y S. aureus (27).
La principal radica en disponer de combinaciones de antimicrobianos con un elevado grado de actividad. Es decir, conseguir mantener durante largo tiempo concentraciones plasmáticas altas, por encima de las CMI de los microorganismos patógenos causantes de estas infecciones. De esta forma se logra un incremento significativo de la actividad bactericida, elemento de influencia significativa y de mayor correlación con la mejor respuesta terapéutica y su mejor evolución (28, 29). De esta forma, en los pacientes que tengan clínicamente indicación de combinaciones de antibióticos, con un sustrato microbiológico apropiado, se establecerá su uso en forma de protocolos de acuerdo con el tipo de paciente, gravedad clínica, tipo de infecciones y antecedentes, ya que su uso se ha encontrado asociado significativamente con una mejora de la relación coste/eficacia.
Las combinaciones de antibióticos de especial relevancia clínica y que en nuestra experiencia han
mostrado una alta eficacia, según las indicaciones aceptadas en la actualidad, son:
a) En pacientes neutropénicos o en las infecciones nosocomiales de pacientes en situación mala o crítica en los servicios médicos, que no han recibido antibióticos previos adecuados:
- Ceftazidima o piperacilina + tazobactam + amikacina.
- En caso de alergia a los betalactámicos: ciprofloxacino, ofloxacino + amikacina o aztreonam.
b) Cuando los pacientes del grupo anterior hayan recibido previamente antimicrobianos adecuados:
- Imipenem + vancomicina.
- En caso de alergia a los betalactámicos: vancomicina + quinolonas o aztreonam + amikacina.
c) En los servicios quirúrgicos con cirugía protésica (cardiovascular, traumatología, quemados, plástica,
neurocirugía):
- Vancomicina + aztreonam, ceftazidima o piperacilina + tazobactam.
d) En pacientes críticos en UCI:
1) Fase precoz:
- Cefuroxima + gentamicina (no S. aureus resistente a meticilina).
- Vancomicina + cefotaxima, ceftriaxona (S. aureus resistente a meticilina).
2) Fase tardía:
- Sin antibióticos previos de amplio espectro:
piperacilina + tazobactam, ceftazidima, aztreonam + amikacina.
- Con antibióticos previos de amplio espectro:
imipenem + amikacina + vancomicina.
Estas combinaciones deben ser adaptadas a las condiciones y situaciones epidemiológicas de cada
hospital, debiendo tener siempre en cuenta la necesidad y la obligatoriedad de realizar un control a las 72 horas para valorar el grado de respuesta y la posibilidad de desarrollo de resistencias, así como la aparición de hongos, que cada vez son más frecuentes en los hospitales complicando las enfermedades infecciosas, dada la dificultad de su correcto tratamiento.
Clásicas
Su objetivo es incrementar la actividad bactericida y acelerar la lisis bacteriana en el foco.
1) Endocarditis producidas por:
- S. viridans sensibles y resistentes a penicilina.
- S. aureus sensibles y resistentes a meticilina.
- S. epidermidis sensibles y resistentes a meticilina.
- E. faecalis.
- E. faecium.
- Gramnegativos.
2) Osteomielitis y meningitis producidas por:
- S. aureus.
- S. epidermidis sensibles y resistentes a meticilina y P. aeruginosa.
3) Tuberculosis y micobacterias atípicas.
4) Brucelosis.
Modernas
Sus objetivos son ampliar el espectro antimicrobiano y aumentar el sinergismo mediante un
incremento de la actividad bactericida para disminuir el desarrollo de resistencias bacterianas durante el
tratamiento.
1) Infecciones graves en pacientes neutropénicos.
2) Infecciones nosocomiales en pacientes con situación de gravedad crítica inicial hospitalizados en
los servicios médicos.
3) Infecciones nosocomiales de los pacientes hospitalizados en los servicios quirúrgicos.
4) Infecciones nosocomiales de los pacientes en UCI.
Las nuevas líneas de combinación de antibióticos vienen dirigidas por las amplias posibilidades que ofrece el uso de quinolonas (ciprofloxacino y ofloxacino) asociadas a betalactámicos, ya que potencian su
sinergismo y disminuyen el desarrollo de resistencias bacterianas. En este sentido se requiere ampliar los
estudios para permitir establecer las posibles diferencias con otras combinaciones en cuanto a eficacia y toxicidad, ya que el aumento de resistencias a las quinolonas, fundamentalmente en P. aeruginosa, Acinetobacter y E. coli, motivado por el incremento de su consumo en los hospitales y en los ambulatorios, puede limitar su utilización como tratamiento empírico inicial para estas infecciones graves (31). Por el contrario, las combinaciones de dos betalactámicos no ofrecen claro sinergismo y sí muestran, con excepción de imipenem, la posibilidad de presentar resistencias cruzadas, con lo cual
no cumplen con los objetivos de las combinaciones de antibióticos. Asimismo, pueden favorecer con más
frecuencia el desarrollo de hipersensibilidad a los betalactámicos. Los nuevos inhibidores de betalactamasas, como tazobactam,
permiten recobrar la actividad perdida de la piperacilina frente a diversas especies de gramnegativos, limitando de esta forma el uso
de combinaciones de penicilinas + cefalosporinas, ya que los estudios in vitro y clínicos, en nuestra
experiencia prospectiva, posibilitan su aplicación como monoterapia; en caso de combinaciones su asociación más eficaz es
con aminoglucósidos (tobramicina y fundamentalmente amikacina).
Su futuro radica en su verdadera racionalización, que puede conseguirse mediante un correcto conocimiento y la aplicación del sentido común (32).
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