Ineficaz in vitro ¿eficaz in vivo?

 

Los estudios en el laboratorio, previos al uso en enfermos, son obligados por seguridad, eficacia, ética… para todos los fármacos. Los ensayos in vitro se hacen en condiciones estandarizadas, con pocos factores influyentes, muchos menos que en la clínica, y perfectamente controlados, aspecto difícil de alcanzar in vivo. Las características propias de cada enfermo, edad, sexo, peso, localización del foco, el momento de iniciar el tratamiento, la dosis, el cumplimiento terapéutico etc., ponen las cosas mas difícil al antibiótico que cuando se valora in vitro, en el antibiograma. Tanto es así que, académicamente se suele afirmar: “Antibiótico activo en el antibiograma puede fallar in vivo pero el inactivo  in vitro debe considerarse inactivo  in vivo”. Con este principio se ha evitado siempre incorporar antibióticos a la clínica que no hayan aportado todo tipo de garantías in vitro. Pero hay excepciones.

En los años 30 del pasado siglo no se seguía un plan de investigación definido con antimicrobianos. Domagk y los investigadores de la IG Farbenindustria manipulaban sus colorantes e indistintamente los iban probando frente a bacterias in vitro, e in vivo, ratones, ratas, conejos, incluso a la desesperada en algún paciente. Es lo que ocurrió con un colorante rojo que curó sorprendentemente a un niño con una sepsis estafilocócica gravísima. Se llamó “estretozon” y mas adelante se conocería con el nombre de prontosil. Uno de los enigmas que tenía intrigados a los científicos de la época era su falta de actividad in vitro. Ingleses y franceses sobre todo pensaban que los alemanes habían modificado la molécula para proteger la patente. Fueron precisamente estos (Trefouel y cols 1935), y no los descubridores, los que postularon que en los tejidos el prontosil se escinde en crisoidina, inactiva y para aminobenzolsulfonamida, que es la parte activa. Curiosamente se confirmó de 2 maneras:

   a) la crisoidina y derivados no eran curativos mientras que la amino-benzol sulfonamida y derivados si lo eran (Trefouel y cols 1935)
   b) Otros autores Buttle (1936) y Fuller (1937) confirmaron que la orina y el suero de los enfermos tratados eran activos in vitro confirmándose experimentalmente la escisión in vivo del prontosil y su parte activa.

En este caso solo la rivalidad profesional con fondo político, una guerra industrial de patentes y una cierta dosis de espionaje permitió avanzar en el conocimiento del primer mecanismo de acción de un antimicrobiano.

 

La peculiaridad del prontosil resultó de gran utilidad para superar un grave problema que había con penicilinas y algunas aminopenicilinas. Se refería a la mala o irregular absorción gástrica. En 1952 Ungar obtuvo el penetemato (un éster de la penicilina). Desde entonces, 15 ó 20 preparados han supuesto un avance farmacológicamente interesante. Como tales no son activos hasta que pasan al torrente circulatorio liberándose la molécula activa y algunas de los mas conocidos son talampicilina (con el éster ftalidil) bacampicilina (etoxicarbonilo oxietil), carindacilina (indenil) etc, la mayoría ya retirados. Los profármacos habían resuelto un problema.

También se han diseñado otros fármacos para las cefalosporinas. De ellas el mas conocido es axetil-cefuroxima. Todos estos profármacos aseguran una farmacocinética por vía oral que se aproxima a la intramuscular ya que la absorción es regular y rápida y las esterasas plasmáticas inespecíficas se encargan de liberar la molécula activa de forma inmediata.

 

Otra curiosidad diferente la presenta la metenamina. Administrada como sales diversas (hipurato o mandelato) no tienen actividad bactericida y tras absorberse en el tubo digestivo, se elimina por orina sin metabolizar. La peculiaridad radica en su lenta descomposición en medio ácido por lo que en una orina con pH ácido, se libera formaldehído que es el componente con actividad antibacteriana. Lógicamente nuevos fármacos han desplazado el uso de la metenamina que por otra parte era ineficaz cuando la orina esta muy diluida, o se alcaliniza, aspecto frecuente por otro lado, en infecciones por Proteus u otros microorganismos productores de ureasa (con producción de amoniaco).

 

Una situación diferente se refiere a la acción de las sustancias resultantes del metabolismo. En general los metabolitos tienen un extraordinario interés biológico no siempre bien conocido (ecología, resistencias…) pero su actividad (espectro y potencia), aunque se consideren normales, es menor que la de la molécula originaria.

 

La industria farmacéutica ha intentado explotar alguna situación especial con poco éxito. Es el caso de la desacetil-cefotaxima. Este metabolito es menos activo que la cefotaxima aunque amplía algo el espectro (Acinetobacter, Listeria, Enterococcus  y  Clostridium difficile) al actuar sinérgicamente con la cefotaxima sin metabolizar. Probablemente se debería a la mayor estabilidad del mismo frente a las enzimas inactivantes (betalactamasas).

 

Además, son frecuentes los cuadros clínicos tratados empíricamente con un antibiótico que evolucionan favorablemente y cuando llega el antibiograma, el clínico observa estupefacto que el antibiótico utilizado se informa como inactivo. Tranquilícese el clínico en estos casos y de prioridad a la buena evolución del cuadro pues la paradoja, si el antibiograma está bien hecho, puede tener explicación como la concentración alcanzada en el foco superior a la CMI, sinergismo con otros fármacos y/o las defensas, o alguna otra. Por ejemplo, la acción favorable de eritromicina en episodios de infección por Pseudomonas en enfermos con fibrosis quística. Aunque la eritromicina es inactiva, es capaz de inhibir la síntesis de algunos determinantes de patogenicidad producidas por Pseudomonas.

J. Prieto Prieto.