La búsqueda del anillo cefalosporánico
Desde que Brotzu hizo público su descubrimiento, en 1945 hubieron de pasar diez y siete años hasta que se pudo demostrar que las cefalosporinas suponían una aportación notable al arsenal terapéutico.
En septiembre de 1948. El “Cephalosporium acremonium de Brotzu” fue depositado en el Commonwealth Mycological Institute en Kew (Reino Unido), conociéndose como la cepa CMI 49137, siendo bautizado después como Acremonium chrysogenum. Curiosamente acremonium significa en griego “ramas con semillas (esporas) con forma de cabeza”, mientras que chrysogenum significa “ramas que producen oro”; a la vista de los acontecimientos posteriores, éste último pareció el más afortunado.
El filtrado de los cultivos de esta cepa permitió concluir a los investigadores que en el caldo de cultivo del hongo no había un antibiótico sino varios, detallados a continuación.
– Cefalosporina P. Este fue el primer componente en ser aislado (julio de 1949). Se descubrió que este componente era un complejo de estructuras químicamente relacionadas con el ácido helvólico (fumigacina) previamente descrito. Un ejemplo más conocido de esta clase de antibióticos es el ácido fusídico descubierto posteriormente. La cefalosporina P fue denominada así porque era activa frente a microorganismos gramPositivos, lo que contrastaba con la actividad antibacteriana y clínica observada por Brotzu.
– Penicilina N. Algo más tarde, en el mismo año, se aisló un segundo componente en el filtrado de cultivos de los cuales se había eliminado la cefalosporina P. Al principio este compuesto fue denominado cefalosporina N, ya que era activo frente a bacterias gramnegativas, además de las grampositivas. Después de obtener una cantidad suficiente y pura del compuesto se descubrió que la cefalosporina N era una penicilina; curiosamente cuando se vió que era destruida por la penicilinasa y pasó a denominarse penicilina N. La actividad de este compuesto producido por C. acremonium sí explicaba los resultados obtenidos por Brotzu.
Las necesidades en los años 50 de terapias para infecciones por gram negativos presentaban buenas expectativas por los ensayos clínicos a pequeña escala en la fiebre entérica con penicilina N (adicilina), confirmando el estudio clínico de Brotzu. Sin embargo, no se continuó el desarrollo de penicilina N al introducirse la ampicilina ya que ésta presentaba mejores propiedades.
– Cefalosporina C. Durante los estudios de la penicilina N, Abraham detectó la presencia de otra sustancia que aparecía como una impureza. Complejos estudios permitieran a Abraham identificar esta sustancia. Presentaba una débil actividad antibacteriana y al ser el tercer antibiótico aislado del hongo se le llamó cefalosporina C, que no podría haber sido detectada por ensayo biológico por la pequeña cantidad en la que se encontraba, y su baja actividad intrínseca.
De no haber sido por el rigor meticuloso del grupo de Oxford, probablemente la cefalosporina C no hubiera sido descubierta. Entonces se comprobó que este nuevo antibiótico difería de la penicilina N en tres importantes aspectos:
– tenía mayor estabilidad a pH ácido
– no se producía penicilamina en la hidrólisis ácida
– era resistente a penicilinasa
Estas características hacen que Abraham contactara con Florey -en aquel momento de viaje en Australia- y tomara la decisión de preparar suficiente cefalosporina C para poder ser investigada en detalle.
Todavía pasarían varios años durante los que se trabajó duro, demostrando la baja toxicidad, aumentando el rendimiento del hongo productor, identificando la fórmula química, y verificando la eficacia clínica. El anillo 7-amino cefalosporánico (7-ACA) era la clave que abriría la puerta de nuevas aventuras farmacológicas. Contando con el desarrollo, poco tiempo después, de las cefalosporinas sintéticas, se ha llegado a comercializar en torno a 50 moléculas diferentes. Han sido tantas, que por primera vez se agrupan moléculas en generaciones, término que se identifica casi en exclusiva con las cefalosporinas. Aceptamos actualmente la agrupación en 4 diferentes generaciones.
El equipo de Oxford con Florey a la cabeza vieron las posibilidades de los antibióticos producidos por C. acremonium y decidieron no caer en los errores que tuvieron con la penicilina. Ahora si patentaron sus descubrimientos, recibiendo la Universidad de Oxford mas de treinta millones de libras.
En la aventura de la penicilina, quizás el mas perjudicado fue Abraham al quedar fuera del Nobel. Fue el protagonista en el proyecto de las cefalosporina C y se vió, como compensación, con el reconocimiento de unos derechos suponiéndole una importante suma económica que luego, de forma altruista, cedió en su mayoría para fondos de investigación.
J. Prieto Prieto.
