La sección "Curiosidades en la Historia de los Antimicrobianos" es elaborada por el Dr. José Prieto Prieto, Catedrático-Jefe de Servicio, Facultad de Medicina, U. Complutense de Madrid- Hosp. Clínico. En este apartado se incluirán breves comentarios y curiosidades sobre la Historia de los Antimicrobianos. La actualización de los contenidos será cada 15 días.

Los estudiosos del Penicillium hasta Fleming

 

La revisión de la historia puede hacer pensar que antes de Fleming no existían o no se conocían los mohos, pero está documentado que muchos científicos se interesaron por las propiedades terapéuticas de los hongos y sobre todo de los Penicillium. Fleming se obsesionó con su utilización en vacunas y sorprende que no haga alusión en sus notas ni trabajos a la amplia bibliografía existente sobre antibiosis y el efecto antibacteriano de los hongos.

 

John Burdon-Sanderson que era profesor del Hospital St. Mary de Londres observó en 1870 que en un caldo de cultivo contaminado con un Penicillium no crecían las bacterias que había sembrado. Precisamente en su hospital se recogen como de gran transcendencia las anotaciones de Burdon desde 1870 sobre hongos antibacterianos. Hay que anotar: El hospital era el mismo donde 69 años mas tarde encontraría Fleming la penicilina con la misma observación aunque en cultivo sólido en vez de en caldo.

 

Una serie de trabajos se suceden hasta la publicación en 1928 de una amplísima revisión sobre hongos antibacterianos de Papacosta y Gaté que, disponible en la biblioteca del St Mary´s hospital, es muy consultado. No parece probable que Fleming desconociera este tratado.

 

Lister también publicó el tratamiento de una herida que curó con Penicillium. En 1895 y 1896, V. Tiberio (italiano) y E. Duchessne (francés) respectivamente comunican experiencias similares.

 

En el año 191O Alsberg y Black (referido por Chain y Florey en 1944) describen la acción antimicrobiana a diluciones del 1/50.000 tanto frente a Gram positivos como Gram negativos de una sustancia producida por Penicillium puberulum a la que dieron el nombre de ¡ácido penicilico! Que sería estudiado a fondo en el año 1944 y descartado en terapia humana. Curiosamente, Oxford y Raistrick, en 1935 obtuvieron el mismo antibiótico del líquido metabólico del P. cylopium.
La curiosidad de esta historia radica en que las experiencias citadas debían ser con cepas de Penicillium que generalmente no producen penicilina sino otra sustancia completamente diferente, el ácido micofenólico. La suerte de Fleming fue que su cepa constituía una rareza productora de penicilina en pequeñas cantidades. De hecho, la producción industrial se hizo finalmente con otras cepas.

 

También otras muchas sustancias antimicrobianas son estudiadas antes de la penicilina, levantando muchas expectativas fallidas como tantas veces ha ocurrido en medicina. Algunos ejemplos llamativos con:
– Las sustancias que se siguen obtenienco y probando de P. aeruginosa sobre todo la piocianina (además de la “piocianasa”).
– La actinomicetina, descrita por Gratia y Dath en 1924 a partir de varias razas se Actinomyces con notable actividad frente a Gram positivos y Gram negativos.
– Stanley Chambers y Fred Weidman, de la Universidad de Pensilvania trataron con éxito en 1927 infecciones dermatológicas por hongos aplicando sobre la lesión cultivos de una bacteria saprofita Bacillus subtilis.

 

Todo lo citado no solo no quita mérito a Fleming, al contrario, entre tantos científicos citados tuvo la agudeza de observar el fenómeno mejor que nadie. Pero parece como si Fleming quisiera reservarse la penicilina para su uso en el laboratorio, porque no se explica muy bien cómo resalta solo los aspectos mas decepcionantes. Refiere que no se conoce la acción frente a anaerobios no mata B. tuberculosos, que además es inactiva en presencia de suero, ni logra ninguna actividad en conejos por vía intravenosa ni en ratones por vía peritoneal. En órganos ex vivo de conejos demuestra que no penetra en el espesor de los tejidos y la única ventaja demostrada es que no es tóxica en animales. Como era de esperar, su divulgación, en conferencias sobre todo, no despertó el más mínimo interés.

 

La situación cambió notablemente con la intervención del equipo de Florey en el contexto de la 2ª Guerra Mundial. Todo el mundo se interesó por la peniclina se abrió la nueva era de la antibioticoterapia y hasta Fleming “redescubrio” su penicilina.

 

J. Prieto Prieto.

Ludolingüismo antimicrobiano

 

Si a las dificultades idiomáticas añadimos la jerga de los científicos y/o especialistas es para preocuparse, pero también tiene su sentido casi divertido; buscaremos en esta “píldora” algunos ejemplos curiosos.

Si aceptamos que un idioma, como sistema de signos lingüísticos, da a una comunidad de hablantes una cierta identidad, el "tecnolecto" microbiológico es un hecho diferenciador para los microbiólogos e infectólogos. Pero es más, dentro mismo de la microbiología encontramos también jergas diferentes entre los estudiosos de la virología, la genética y los antimicrobianos, por ejemplo. ¿Qué dimensión tiene la jerga antimicrobiana? Es imposible establecerla porque utiliza el lenguaje médico general, del que los diccionarios especializados incorporan entre 50.000 y 100.000 voces, y es preciso resaltar que la genética, la inmunología, la biología molecular y la quimioterapia se nutren mutuamente de términos. Por tanto, es difícil estimar los límites, pero no menos de 2000 o 3000 términos son específicos de la quimioterapia antimicrobiana.
Hay que recordar que una persona con nivel cultural medio no utiliza más de 1500-2000 voces.

 

Como el campo de la microbiología y concretamente el de los antimicrobianos ha evolucionado tan rápidamente, para denominar fenómenos y conceptos, que se ha echado mano de analogías surgiendo bastantes polisemias. Es habitual manejar términos como tolerancia, modelo, patrón, cepa, aislado, palindrómico, vida media, diana, dosis de ataque, de refuerzo, neutralización, resistencia, estrategia, política de antibióticos, “bala mágica” etc. Incluso los términos antibiótico, quimioterápico y antimicrobiano se siguen utilizando indistintamente.

 

Una de las cuestiones más curiosas es el “bautizo” de antimicrobianos pues cada descubridor utiliza argumentos diferentes. Por ejemplo Ehrlich, al número 606 de sus preparados, lo denomina salvarsán (arsénico salvador) y al 914, neosalvarsán (nuevo salvarsán) Previamente había trabajado con el rojo tripan (colorante ensayado para tripanosomas).
Posteriormente, Fleming obtiene de moco nasal una sustancia lítica frente a una bacteria, que denominó Coccus A.F. (de A. Fleming). En la presentación del trabajo su maestro, Wright, denomina a la bacteria, con sorpresa de Fleming, Micrococcus lysodeikticus (del griego "indica lisis"), y a la sustancia lítica la denomina lisozima. Unos años más tarde, de nuevo Wright denomina "penicilima" a la sustancia obtenida por Fleming. Éste, por llevarle la contraria, indica a su maestro que se parece más a la tripsina, razón por la que hablamos hoy de penicilina. A partir de las sulfamidas y las penicilinas se suceden los descubrimientos con una velocidad de vértigo. Pero, ¿cómo se "bautizan" los antimicrobianos? En este primer momento, las siglas y los números se utilizaron profusamente, pero ya empezaban las discrepancias: los ingleses utilizaban números para denominar las distintas penicilinas, mientras que los americanos utilizaron letras (penicilina X, G, F o K). La utilización finalmente de la penicilina G (benzilpenicilina) en la clínica nos va indicando quién ostentaba el poder.
Algunos nombres se establecen por sus características como aureomicina (amarillo) vancomicina (de vencer) magainina (del hebreo “escudos”). Otros reconocen su origen de producción, penicilina (Penicilium) fumigatina (Aspergillus fumigatus) estreptomicina (Streptomyces) o la bacitracina (Bacillus subtilis variedad tracy).

 

Los epónimos son frecuentes en métodos, fenómenos, medios especiales etc (Kirbi, Eagle, Hinton etc) pero también tenemos algunos en microorganismos productores de antibióticos como Streptococcus venezuela (cloranfenicol), Streptococcus mediterranei (rifampicina) o Streptococcus lozoyensis (por el Lozoya, productor de la caspofungina, ha leído bien, caspofungina).
Otro epónimo curioso es el de la nistatina, denominado primero como fungidina por Hazen y Brown que lo aislaron en Nueva York, se encontraron poco después que el nombre ya estaba registrado por lo que tuvieron que cambiarlo denominándolo nistatina por New York State (nystatina).

 

Una de las curiosidades más llamativas es la existencia de sinónimos entre antimicrobianos. En ciencia el uso de polisemias y sinónimos son indicadores de pérdida de rigor. Paradójicamente en el campo de los antibióticos cada uno tiene como mínimo 3 denominaciones: a) la sigla de investigación; la más famosa el 606 de Ehrlich que hoy día va precedida de una ó dos letras mayúsculas que indican la firma investigadora, b) el nombre de la fórmula química y c) el nombre comercial. La mayoría se queda con las siglas y pasan al “limbo”, es decir no se comercializan. Cuando se comercializa se mantienen los otros dos nombres. Pero en la corta historia de los antibióticos ha habido sinónimos llamativos. Por ejemplo:
– Quina, chinchona, corteza peruana, polvos de la condesa, polvos jesuíticos (Italia), corteza de calisaya, polvos del cardenal.
– Amoxicilina-clavulánico, augmentine que también es nombre comercial.
– Ampicilina-sulbactam, unasyn que también es nombre comercial.
– Salvarsán, arsenobenceno, arsfenamina, arsenobenzol (Francia) diarsenol (Canadá), 606.
– Germanina, Bayer 205, Fourneau 309.
– Prontosil, streptozon, rubiazol, PABsulfonamidocrisoidina, prontosil rojo.
– Colistina sulfometilato, colistina metansulfonato, colistimetato sódico.

 

Otro ejemplo lo constituye la historia de la nomenclatura de la novobiocina. Llamado primero catomicina (aislado de Streptomyces spheroides) se vió que era idéntico al denominado estreptonivicina o albamicina (Streptomyces niveus) y al conocido con el nombre de cardelmicina (Streptomyces griseus). Afortunadamente Finland en 1956 aclaró que se trataba del mismo compuesto y los “bautizó” con el nombre de novobiocina que se aceptó de inmediato.

 

La proliferación de nuevas moléculas y la "selva" de nombres llevó a la OMS, en los años 1950, a proponer unas reglas generales y universales para denominar a los antibióticos (INN, International Monopriotary Nome, o DCI, Dénominations Communes Internationales). Pero en España, al igual que en otros países, se han ido traduciendo como mejor le sonaba a cada uno. Tras el fracaso de esta época, desde el año 1985 se hacen varias propuestas. En la actualidad la situación ha empeorado aún más, si ello es posible, y ya aparecen comités de denominación incluso en países anglosajones, los más liberales.
En esta jerga no faltan acrónimos y siglas consideradas como máxima expresión del principio de economía que debe presidir el lenguaje. No es un invento moderno. En las pautas terapéuticas se han utilizado siempre las de origen latino b.i.d., t.i.d., q.i.d. (2, 3, 4 veces al día), por ejemplo. Pero con las siglas se pierde precisión porque se pueden prestar a varias interpretaciones, y el abuso de ellas puede hacer ininteligible el discurso. Sin embargo, los miles de microorganismos (especies, subespecies, etc.), antimicrobianos, técnicas, etc., obligan a su uso. La sustitución de nombres de antimicrobianos por sus acrónimos se abre camino en las publicaciones científicas. Es una solución a la intensa pero necesaria repetición en textos, tablas, gráficos, etc. Vemos cómo tres letras parecen bastar para denominar cada antimicrobiano (CFX, CTX, PEN, AMX, CIP, etc.).

 

Los parámetros microbiológicos y farmacocinéticos se identifican ya mejor con sus acrónimos que con el propio nombre. Es lo que ocurre con CMI, CMB, Cmax, PAE, PALE, etc. Un artículo que he leído hace unos días contenía en 3 páginas ¡46 siglas! Me costó más desentrañar las siglas que enterarme del contenido del artículo. Creo que todos tenemos experiencias similares.
Una de las principales características del lenguaje antimicrobiano como en todo “tecnolecto” es el de los anglicismos para bien o para mal. Randomizar, susceptibilidad, rango, bomba de efflux, nivel etc. son ejemplos, algunos de los cuales se han incorporado ya al castellano.

 

La terminología da lugar, con frecuencia a situaciones que rayan en lo absurdo. Hay numerosos ejemplos. No hay que rebuscar mucho: Antibiótico significa antivida; para el antibiograma se usa un cultivo “overnight”, durante una noche cuando queremos decir 18 horas de incubación. Los profanos deben preguntarse qué queremos decir cuando hablamos de Unidades Formadoras de Colonias (UFC) al referirnos a recuentos bacterianos donde solo se cuentan colonias. ¿Podríamos hablar de los gramos como unidades formadoras de Kilos?. Hemos generalizado el “punto de corte” que se refiere a punto de inflexión. ¿Qué diría un matemático al leer una frase como “el crecimiento se produce porque las bacterias se multiplican por división?.

 

Para ser enfáticos, microbiólogos e infectológos prefieren las esdrújulas. Fonéticamente impacta más antibiótico o quimioterápico que antimicrobiano, fármaco que medicamento, terapéutica que tratamiento. En terapéutica no hay duda, puede ser quirúrgica, médica, sintomática, empírica, etiológica, espedífica… mínimos, tóxicos, pronósticos, etc. persiguen el éxito terapéutico frente al éxitus, gracias a la política de antibióticos.

Seguramente un profano que oiga hablar a un grupo de estudiosos de los antimicrobianos que maneja esos 2 ó 3000 términos técnicos aderezados de anglicismos, siglas, abreviaturas etc. dudará si se trata de arameos, extraterrestres o locos.

 

J. Prieto Prieto.

Aspectos poco conocidos en torno al “milagro” de la penicilina

El milagro de la penicilina no es de 1929 sino de 10 años tarde y surge en Oxford, no en Londres. Florey en Oxford, organiza un equipo de trabajo que incorpora a Chain, Heatley, Abraham y algunos otros. Chain había trabajado con lisozima, piocianina y penicilina y el equipo, una vez iniciada la guerra, fija un objetivo concreto que es la obtención de un tratamiento intravenoso eficaz para las infecciones. De entre las moléculas conocidas por Chain se selecciona, casi al azar, la penicilina.

 

Los trabajos se inician en 1940 con un proyecto modélico, incluso hoy día, donde se fijan antecedentes, importancia, objetivos, material y métodos, financiación, etc. y se decide centrar toda la atención en la penicilina. Los estudios previos exigen de todo el ingenio de Heatley que, con un sistema de cilindros en placa, hace la primera valoración de la penicilina. Fijar la Unidad Oxford y diseña la obtención de la penicilina por un método complejo pero ingenioso que radica en la retroextracción en agua alcalina. En 1940 almacenan un verdadero tesoro de 100 mg de penicilina estable e inician los estudios de farmacocinética en animales tras la administración oral, intramuscular e intravenosa observando que se destruye en el estómago cuando se usa la vía oral.

 

El 25 de Mayo tras inocular ratones con neumococo observan dos hechos. El primero, muy importante, es que la penicilina sin purificar es tóxica para los ratones al revés que la purificada, lo que demuestra que han logrado eliminar la fracción tóxica. El segundo de más trascendencia, la protección terapéutica. Este experimento evaluado sin el conocimiento de Florey, causó un cierto distanciamiento entre Chain y Florey.

 

Se publica el trabajo de la penicilina como agente terapéutico firmado en primer lugar por Chain en The Lancet el 24-8-1940. Esta publicación tiene una gran repercusión en el mundo científico que aumentaría incluso cuando se publican posteriormente los resultados clínicos. El artículo es un revulsivo para Fleming que viaja a Oxford exigiendo explicaciones de lo que se ha hecho con “su” penicilina. Fleming recibe impasible, sin ningún comentario, una exhaustiva información de Florey, y la anota en su diario probablemente en el viaje de vuelta. Poco tiempo después Parke-Davis, empresa que colabora estrechamente en el tema de las vacunas del Departamento de Inoculación, (de Fleming) pide a éste que medie para obtener el hongo y los datos de Oxford. Fleming da satisfacción a los directivos de la Parke –Davis pero sin conocimiento de Florey. Inician la producción de penicilina fracasando en el intento, posiblemente por algún error en la información recibida sobre la purificación de la penicilina.

 

Estado de emergencia. La situación de Inglaterra en la guerra explica los intentos del equipo de Florey para producir industrialmente la penicilina. Termina convirtiendo su departamento en la llamada jocosamente “lechería” por el uso de lecheras refrigeradas, centrifugadoras de nata, etc. No desprecia ningún recipiente esterilizable que incorpora a su particular fábrica (latas de gasolina, cuñas de hospital y todo tipo de frascos). Mientras tanto Heatley incorpora la cromatografía y mejora el método de purificación y concentración de la penicilina, y el equipo busca a un clínico para iniciar los ensayos humanos.

 

La prueba definitiva: Florey “ficha” a Fletcher, que inicia los estudios en “voluntario sano” La señora Akers afectada de un cáncer terminal, accede a someterse al tratamiento con penicilina. El tratamiento intravenoso le provoca escalofríos, lo que hace pensar en la presencia de pirógenos que se eliminan por cromatografía selectiva. Se observa la eliminación urinaria máxima y rápida, lo que no obstaculiza la indicación para tratamiento en procesos graves. Aunque la historia la señala como la primera paciente, en otro capítulo veremos que hubo otros anteriormente. En el ensayo con enfermos, publicado en The Lancet (año 1941) se seleccionaron 6 casos graves de los cuales curan de su proceso 5. El primero tiene una recaída y muere por falta de penicilina. Estos resultados suponen la señal de salida de la carrera de los antimicrobianos, pero así mismo provoca una serie de guerras de celos, comunicados periodísticos, comerciales etc.

 

La otra cara de la investigación. En Oxford, Florey, con un concepto ético muy de la época, se niega a recibir e informar a los periodistas que se vuelven a Londres en busca de noticias, encontrando en Fleming todo tipo de facilidades. Este punto es fundamental para entender la popularidad que se desplegó en torno de Fleming, tratándole en todo el mundo como un verdadero héroe, y provocando lógicamente el enfado de todo el equipo de Florey. Simultáneamente Chain propone patentar la penicilina desencadenando una interminable discusión deontológica y profundas enemistades entre algunos miembros del equipo de Florey. También el Colegio Médico entra en la discusión ética y desaconseja la patente de la misma. En el “son galgos o son podencos” algunos laboratorios americanos, sin dudarlo, conciertan la patente en Estados Unidos.

 

– La industrialización. Corre el año 1942, la producción industrial exige una inversión que Florey no encuentra en Inglaterra y dirige su mirada a USA. Paradójicamente Fleming en el año 1943 devuelve su favor a Florey logrando que las autoridades sanitarias, incluso en guerra, apoyen la producción industrial que encargan a Glaxo.

 

Vemos por tanto, que se trata de una “aventura” en la que participan científicos, periodistas, autoridades sanitarias y ocho o diez firmas industriales de Inglaterra y USA. (Boots, Glaxo, ICI, Kembal, Leederle, Merck, Parke-Davis, Pfizer, Squibb, Welcome).

 

 

 

J. Prieto Prieto.

Tirotricina el primer antibiótico “serio”

Están bien documentados el conocimiento de la antibiosis y la producción de sustancias fúngicas con actividad antibacteriana antes de Fleming. Incluso la literatura recoge muchas prácticas empíricas de tratamiento de infecciones con alimentos mohosos u otros productos cuya eficacia debía ser por la producción de antibióticos.

Hasta 1930, la penicilina de Fleming fue el antibiótico mejor estudiado pero los resultados en aplicación terapéutica se habían saldado con el mismo fracaso de los anteriores, quedando relegado al olvido durante 10-12 años.

 

El descubrimiento de Dubos fue diferente. René Dubos coordinó un grupo de trabajo en el Instituto Rockefeller que siguió una línea de trabajo original; Se dedicaban a estudiar las sustancias antimicrobianas que producían los microorganismos del suelo. Resultaba muy original su metodología de trabajo alcanzando una notable reputación. Sentaría las bases para los posteriores búsquedas a partir del suelo y en 1939 aisló, algo insólito en aquella época, una cepa de Bacillus brevis que competía en su medio con bacterias patógenas. Esta bacteria es un bacilo grampositivo esporulado, parecido, solo en lo citado, al bacilo del carbunco.

Dubos lo vio claro, la cepa aislada solo podría competir si producía sustancias antimicrobianas. Efectivamente, de los cultivos obtuvo una sustancia activa frente a bacterias grampositivas por lo que la denominó gramicidina.

 

Por técnicas de acidificación, precipitación y tratamiento con alcohol, obtuvo un extracto que denominó tirotricina con un espectro mayor que el primer producto obtenido (gramicidina) ya que era activo frente a bacterias grampositivas y gramnegativas. Cuando trató la tirotricina con acetona éter obtuvo una parte soluble en acetona e insoluble en agua con las características biológicas de la primera gramicidina que además la logró cristalizada (purificada). La otra parte era insoluble en acetona pero también la obtuvo cristalizada al tratarla con alcohol y CLH. La llamó clorhidrato de tirocidina.
Por tanto obtuvo dos antibióticos los purificó, identificó químicamente como polipéptidos de peso molecular 1413 y 2534 respectivamente y logró su cristalización. En poco más de un año (1941) publicarían sus resultados, adelantándose varios años a la cristalización de la penicilina.

 

Comprobaron una extraordinaria actividad frente a neumococos, del orden de 0,4 mcg/ml, la resistencia de algunas cepas de estafilococos y la acción bacteriostática. Podemos destacar el esfuerzo y la originalidad de los métodos que describió para estudiar la acción del antibiótico en presencia de materia orgánica, suero, plasma, células y tejidos.
Debido a la ineficacia frente al gonococo, diseñaron por primera vez un medio con tirotricina (a concentración de 1:15000 en agar chocolate) para su aislamiento, eliminando contaminantes.

 

Aparte de su actividad antimicrobiana tenían un grave inconveniente farmacológico, y es que ninguno de los dos antibióticos eran solubles en agua. A pesar de ello desarrolló métodos de dilución y valoración tanto in vitro como en animales experimentales mostrando unas magníficas posibilidades frente a cocos grampositivos. Lamentablemente muy pronto se demostraron efectos secundarios notables entre los que destaca la acción hemolítica. Por tanto su empleo clínico se redujo a las aplicaciones tópicas o a las inyecciones locales en determinadas infecciones localizadas. Para ello se presentaba como soluciones alcohólicas o como preparaciones en seco.

 

Con tirotricina se hicieron amplísimos ensayos clínicos con magníficos resultados en el tratamiento de úlceras infectadas y huesos, vejiga y empiema pleural. Se obtuvo la erradicación de Streptococcus en tratamientos faríngeos dando unos resultados dudosos en un ensayo de lavados similares realizado en la Clínica Mayo.
Otros ensayos en conjuntivitis, queratitis, mastitis, vaginitis etc arrojaron también resultados prometedores. También se ensayó en veterinaria con más éxito que en medicina.

 

Paradójicamente estos resultados se filtraron a los medios de comunicación como espectaculares los que resultó contraproducente y perjudicial para el producto porque levantaron unos extraordinarias expectativas tras las cuales, e inmediatamente se empezaron a resaltar los aspectos negativos. A pesar de todo, se sigue empleando actualmente en presentaciones tópicas como colirios y antisépticos bucofaríngeos con varias marcas registradas en España, alguna como Bucometasona® de amplísimo uso.

 

Los problemas farmacológicos y toxicológicos, que se podían haber solucionado toparon con la más espectacular campaña conocida que fue la de la penicilina. Sin embargo, la publicación en 3-4 años de más de 60 artículos sobre todas las facetas en revistas de máxima difusión (hoy hablaríamos de impacto) indica la importancia de las investigaciones en torno a este antibiótico.

En cualquier caso el esfuerzo no fue en vano. La metodología y la línea de trabajo con microorganismos del suelo dio numerosos frutos empezando por los descubrimientos de Wasksman.

 

J. Prieto Prieto.

Ehrlich ¿un personaje con suerte?

Ehrlich empezó con buen pie los estudios de Medicina. Sus primeros protectores fueron su primo, mayor que él, el celebre patólogo Carl Weigert y el más célebre todavía Robert Koch. Éste, en una visita a Breslau, conoció a un joven que sus profesores lo presentaron como un magnífico artista mezclando colorantes pero nefasto estudiante. Era el “retrato” de Paul Ehrlich.

 

Tras suspender muchos exámenes y repetir curso contó con la benevolencia de sus profesores de Breslau … y Estrasburgo, Friburgo y Leipzig donde mal que bien iba aprobando asignaturas. Vamos, que fue muy mal estudiante pero al graduarse ya había diferenciado con sus tintes cinco nuevas clases de células sanguíneas.

 

Fue nombrado ayudante del famoso von Frerichs en Berlín (clínica de la Charite), parece que por una confusión. Allí demostró ser peor médico que estudiante. Solo le interesaban las tinciones histopatológicas y sus visitas a pacientes, con su bata de “pintor” mas que de médico, levantaba todo tipo de suspicacias, hasta que fue relevado de la labor asistencial y “confinado” al laboratorio. En el laboratorio no era mejor. Los biógrafos lo describen como torpe, desordenado, descuidado, incluso con muestras patológicas peligrosas… Su mesa era un caos.

 

Ehrlich observó que el bacilo tuberculoso una vez teñido era la única bacteria que resistía a la decoloración con alcohol-ácido y para demostrarlo, tras teñir una preparación en anilina disuelta en agua, decoloró con ácido nítrico y tiñó con violeta de genciana. Comunicó su método el 1-5-1882 y en 1885, en un artículo, el patólogo Heinrich A. Johne puso una nota a pie de página donde refirió un cambio absurdo de anilina por ácido carbólico del bacteriólogo Ziehl y otro del nítrico por sulfúrico del patólogo Neelsen. Desde entonces se conoce como método de Zielh-Neelsen cuando el mérito se le debe a Ehrlich. A su mala suerte se sumó el diagnóstico una tuberculosis de tal gravedad que sus colegas le “desahuciaron”, al menos profesionalmente, y viajó a Egipto a curarse. Sin ser consciente de su gravedad, allí siguió trabajando y contactando con Koch. Milagrosamente se recuperó

 

Volvió a Berlín y su mujer, con posibles económicos, le montó un laboratorio y reapareció Koch en su vida que le invitó a irse con él, con quien trabajaba ya Gaffky, Loeffler, Pfeiffer, Welch y Kitsato. Aceptó pero con condiciones, exigió y consiguió laboratorio y ¡colorantes! propios. Luego el gobierno le asignó un espacio en el laboratorio que había montado en Steglitz cerca de Berlín donde trabajó con la antitoxina diftérica que, paradójicamente, es lo que le empezó a dar fama mundial. Llegaron visitantes y becarios que ya no cabían en Steglitz por lo que, en última instancia, la administración le construyó otro laboratorio mayor en Francfort. También el espacio se quedó pronto pequeño y a punto de una crisis económica, y sin poder volver a los colorantes, su especialidad, su mujer volvió a resultar providencial. Logró de la viuda de un banquero la financiación necesaria para solucionar todos los problemas económicos y abrir un laboratorio contiguo al anterior, el laboratorio George Speyer en honor al mecenas. Sería definitivo para la quimioterapia.

 

Impenitente fumador de puros, extuberculoso, seguía siendo tan desordenado que se ayudaba de “papelitos” que llenaban los bolsos de su bata, chaqueta… menos mal que los datos de sus experimentos y los pedidos de 606 los llevaba mejor ordenados, ¡los escribía a lápiz en las puertas de los armarios! Pero tenía la fortuna de contar con algunos incondicionales, como su eficiente secretaria (Martha Marguardt) y el ex sargento Kaclereit, mozo para todo, además de su mujer, su primo y sus colaboradores que le admiraban, pese a sus muchas extravagancias. No dejó de tener detractores por curar la “maldición del pecado impuesta por Dios”. Todo se sucedió providencialmente si se hubieran torcido ¡no habría llegado la era de la quimioterapia!

 

Varios hechos pueden referirse como desafortunados: Sus fracasos como estudiante y como internista, el “robo” de su método de tinción del bacilo tuberculoso, los bandazos en varias líneas de investigación teniendo que abandonar, aunque solo parcialmente, sus colorantes y el ser satanizado por algunos detractores al curar pecadores. La sociedad de la época no siempre era aquiescente con los “protegidos” y Ehrlich lo fue de varios personajes incluida su mujer. Su extravagancia le acompaña al recibir el premio Nobel por las teorías y trabajos que prácticamente menos méritos tenían. En todo caso tendría que haber recibido un segundo Nobel por sus aportaciones a la quimioterapia. Incluso su fama final llevó a algún humorista de la época a decir que tenía tantas visitas de tanta gente pesada que por no desairarlos prefirió morirse en 1915. Noventa y cinco años después podremos afirmar que Ehrlich fue la “piedra angular” de la quimioterapia.

 

J. Prieto Prieto.

Una época para la quimioterapia

Asistimos con sorprendente naturalidad al uso de técnicas y fármacos, que hace 30 años nos hubieran parecido de ciencia-ficción. Posiblemente se debe a que en general el hombre, en cada época, tiene la sensación de vivir momentos históricos trascendentes. Y debe ser cierto en tanto que cada época da sentido a la siguiente página de la historia.

Aunque en España coincide el fin del siglo XIX con uno de los tiempos históricos más negros, en el mundo occidental se mezclan y suceden hechos tecnológicos, sociológicos, políticos, científicos etc. de gran importancia para la civilización humana.
Políticamente Italia y sobre todo Alemania, que será una protagonista del siglo XX, se constituyen como Estados. Los avances de todos los terrenos transforman Europa.

 

El desarrollo económico e industrial de Europa no surgió de una manera brusca, ya que se inicia a finales del siglo anterior con la “Primera Revolución Industrial”. (Industria de algodón, máquinas de vapor, ferrocarriles…). La actividad económica europea se dinamiza y sobre todo se comienza a globalizar. “La Segunda Revolución Industrial”, a partir de 1880, se apoya en la aplicación de nuevas fuentes de energía: el empleo de la electricidad y el motor de explosión con la consiguiente demanda de gas y petróleo. Otros múltiples descubrimientos como la máquina de coser, la bicicleta, el teléfono y el automóvil cambian la vida cotidiana. Aunque Europa ya no tiene el monopolio del progreso técnico, ya que aparece USA y Japón, los europeos controlan el 80% de las flotas mundiales.

 

El crecimiento demográfico europeo (1800-1900) se duplica pasando de 200 a 400 millones de personas. Por otro lado 70 millones de europeos emigran sobre todo a USA, Latinoamérica, Australia, etc., por lo que Europa se asegura la dominación del mundo mediante población y economía. Durante esta época sigue siendo considerada el centro de influencia mundial.
En esta economía-mundo transformada por la industria y las nuevas ideas, las sociedades no pueden sino evolucionar. Avanza a pasos agigantados en las grandes ciudades donde la burguesía es ya la clase dominante económicamente. Entre 1800 y 1913 el número de ciudades europeas de más de 100.000 habitantes pasa de 2 a 184.

 

Pero no es todo equilibrio y estabilidad; ciertos nubarrones aparecen en esta época como son las aspiraciones nacionalistas en los Balcanes, las tensiones con las Iglesias en franca recesión, además de los socialismos en posición ofensiva. En 1914 el sentimiento nacionalista y el liberalismo eran más fuertes que las internacionales socialistas que propugnaban “utópicamente” por el pacifismo. Esta serie de acontecimientos desencadenaron la 1 Guerra Mundial, que se desarrolló íntegramente en Europa y por países europeos (aunque en 1918 interviniese USA), provocó mas de 65 millones de movilizados, 10 millones de muertos y pasaron de 18 a 26 estados europeos. Fue la primera guerra total. Además suscitó una crisis moral y material de todos los valores tradicionales. Europa dejó de liderar una economía-mundo en beneficio de USA.

Dos países no europeos, USA y Japón despuntan con sus potentes economías y con unas políticas agresivamente imperialistas: USA provoca la independencia de Cuba y de Filipinas y Japón se introduce en Asia. Además USA se encargó de relanzar la economía de los países europeos. En el periodo de 1925-1929, se ofrecía una impresión de prosperidad. El problema de las economías nacionales era la gran dependencia económica europea con USA.

El desmoronamiento bursátil de Wall Street iniciado el 23-10-1929, afectó a Europa en lo más profundo. La Europa convulsa de la dictadura, la democracia y el comunismo va camino de la tragedia. Las consecuencias sociales fueron espantosas creando un caldo de cultivo para la llegada al poder de los partidos nazis y fascistas. Alemania se niega a pagar las reparaciones de guerra e inicia una política expansionista, la 2ª Guerra Mundial está en marcha.

 

En Medicina se mezclan necesidad y virtud; las plagas y las guerras, el desarrollo del método científico junto con un adecuado ambiente social, económico y tecnológico explican el gran avance médico de la última mitad del siglo XIX y primera mitad del siglo XX. La tuberculosis, la sífilis, el tifus, las fiebres tifoideas, el paludismo, etc., eran procesos agravados por las guerras, el hambre y la ignorancia. Por todo ello no es de extrañar que en esos años, a favor de la necesidad y la tecnología, se dieran pasos de gigante en antisepsia (Lister) bacteriología (C. Bernard, Paulov, Meyerhof, Einthoven) Protozoología (Laveran), inmunología (Metchnilov, Richet, Landsteiner) y un largo etc., que con sus descubrimientos dan principio a importantísimas áreas científicas, especialmente la quimioterapia.

 

J. Prieto Prieto.

Actores secundarios

De la primera época es fácil encontrar referencias de Ehrlich, Fleming, Domagk, Waksman, Dubos, Florey, Chain, etc. De la última época, es casi imposible personalizar el éxito en ningún investigador. Son las firmas farmacéuticas las que se llevan la gloria y los beneficios. Hoy día es frecuente que, como en la fabricación de aviones, se produzcan los antibióticos en diferentes sitios (investigación microbiológica, farmacológica, clínica, producción, purificación, envasado etc.) y se “ensamblen” luego donde convenga. ¿Se ha terminado el romanticismo terapéutico?.
Pero ¿Y los demás protagonistas? ¿Quienes eran y qué fue de ellos? Me refiero a los médicos que ensayaron los antibióticos y las enfermeras que ayudaban a los médicos entre otros. Y sobre todo los pacientes. Éstos han sido siempre los grandes olvidados y a ellos me gustaría dedicarles este capítulo como un pequeño homenaje.

 

En la última época los protocolos de recogida de datos con la correspondiente confidencialidad han llevado a los pacientes a un absoluto anonimato en la historia de cualquier nuevo antibiótico. Pero la primera etapa de la historia estuvo teñida de un intenso romanticismo con algunos inevitables negros nubarrones y algunos “actores secundarios” que han pasado a la historia.
 

En el campo de las vacunas tenemos más constancias que en el de los antimicrobianos. Recordemos a Lady Montagu, esposa del embajador inglés en Turquía que introdujo, mas bien popularizó, la variolización en las cortes europeas a través de la práctica en sus hijos de uno de los métodos orientales. Después Jenner inició la vacunación (antivariólica) inoculando a James Philis, hijo de un empleado suyo, las costras de una ordeñadora Sarah Nelmes, que padecía la enfermedad de los nódulos de los ordeñadores.

 

El protagonismo de Carlos IV, Balmis y Salvany, de la expedición Balmis, para variolizar a los españoles en América (luego se diría que también a los indios) puede pasar a la crónica negra de la historia al utilizar a hospicianos, algunos pequeños de no mas de 3 años, para, por inoculación brazo-brazo, poder mantener las costras para la inmunización. Bastantes murieron en la expedición y sus nombres y sus maestros figuran en los archivos, incluyendo la directora del hospicio de la Coruña que les acompañó en la expedición.

 

Otro nombre ligado a la historia de las vacunas es Joseph Meister, el niño que, mordido por un perro rabioso, fue vacunado por Pasteur. Ya de mayor se quedó a trabajar de mozo de laboratorio al lado de Pasteur. Tras su muerte se encargó de la conservación de su tumba y a su lado se suicidó cuando entraron las tropas de alemanes en París en la 2ª Guerra Mundial.

 

En el campo de la quimioterapia podemos destacar a la persona de la condesa de Chinchón, ilustre enferma, esposa del Virrey del Perú que, tratada con la corteza de quina de sus fiebres palúdicas, fue la responsable indirecta de la difusión de la quina en Europa, aunque ella murió de paludismo antes de llegar a España. Raro fue el rey o príncipe de la época que no se pudiera incluir en la lista de ilustres pacientes tratados con chinchona como se llamó después a este antipalúdico.

 

En los preludios de la quimioterapia antibiótica, uno de los grandes impulsores fue Lister, cirujano muy debatido que, creyendo mas en los avances científicos de Pasteur que en las críticas aceradas de sus colegas, inició el tratamiento de las bacterias de las heridas. Paradójicamente se quedó en la superficie, en el tratamiento con antisépticos, pero abrió brecha a los que venían con la “bala mágica”. En la historia de la cirugía se recordará el niño de 11 años, Jaimie (no se conoce el apellido), que el 12-8-1865 ingresó con la pierna izquierda aplastada por un carro y con fractura abierta. El pronóstico era muy grave; tras reducir la fractura cubrió la herida con un vendaje empapado en ácido carbólico concentrado. El equipo quirúrgico esperó la inevitable aparición de fiebre, dolor, olor nauseabundo y pus. Al retirar el vendaje al 4º día la herida ¡estaba curando!. Al mes y medio milagrosamente Jaimie fue dado de alta. La historia de Jaimie fue tan impactante que se generalizó el uso del fenol hasta el punto de  hacer expresar a G. Bernard Shaw: “Este fin de siglo apesta a ácido fénico” (olor de hospital). Por la misma razón, el fin del siglo XX “apestaría” a antibióticos.

 

La historia de las sulfamidas está ligada a Domagk no solo por su descubrimiento, sino por un episodio menos conocido. Su padre había muerto unos años antes por una sepsis estreptocócica. Su obsesión por los estreptococos pudo salvar a su hija Hildegarde que se clavó una aguja, haciendo inmediatamente una infección aguda: una celulitis con inflamación, dolor, evolución rápida y mal pronóstico. A la desesperada le aplicó el prontosil rojo que estaba estudiando. La niña adquirió un brillante color rojo de piel por el “tinte” farmacológico pero curó. Por esta historia, contada en los periódicos de la época, lo consideraron como un héroe y le dio más popularidad que sus trabajos.
 

No ha habido ilustre personaje que se haya librado de padecer infecciones y por tanto de haber recibido antimicrobianos desde su descubrimiento. Por su impacto mediático cito el caso del hijo de Franklin Roosvelt tratado con sufanilamida o el de W. Churchil con penicilina.
Fleming para su “inexperiencia” clínica reclutó enfermos de su entorno: Craddock, Rogers (colaboradores) y el empleado Harry Lambert, de una empresa de un familiar, al que curó de una meningitis con la penicilina de Florey.
Dos pacientes se identifican, en el protocolo de investigación de la penicilina (por el equipo de Florey. La Sra. Akers por un cáncer terminal, que estaba deshauciada y en los últimos días de su vida fue la primera enferma como caso preliminar, tratada con el antibiótico. Naturalmente murió pero aportó datos interesantes al estudio de Florey.
El otro personaje fue Albert Alexander caso número 1 de la publicación del grupo de Oxford de 1941. Se trataba de un policía en estado crítico por una infección piógena generalizada, que había requerido la enucleación de un ojo unos días antes. Le inyectaron varias dosis de penicilina observando una notable mejoría. Sin embargo la carestía de antibiótico les obligó a recoger la orina para, una vez separada, poderle inyectar mas penicilina. Desgraciadamente fue disminuyendo la dosis total a la vez que iba empeorando y acabó por fallecer. Por un lado, este rudimentario sistema para recuperar la penicilina les permitió conocer mejor la farmacocinética y observar que la penicilina iba siendo purificada a medida que se recogía de la orina, tolerándose cada vez mejor por lo que algunos efectos secundarios se deberían a impurezas y no al antibiótico.
Sin embargo fue motivo de todo tipo de chanzas en periódicos e incluso en la Universidad. Un profesor llegó a decir: “Ya habréis de oír algo acerca de la penicilina, notable droga que se desarrolla en un orinal de cama y se purifica a través del cuerpo de Policía de Oxford”. Fue un aviso para cuidar en el futuro la confidencialidad de los enfermos.

 

En España también hizo historia la penicilina aunque de otra forma. El día 10 de marzo de 1944 llegaron a España los envíos de penicilina por 2 vías diferentes. Se pretendía salvar dos vidas, una en Madrid y otra en La Coruña. El primer envío había salido de Río de Janeiro 8 días antes con escala en Guinea portuguesa, Casablanca y Lisboa desde donde la trajo el embajador brasileño Mario Pimentel Brandao en el “Lusitania Express” hasta la estación de Delicias. Fue un regalo del gobierno brasileño que costó 15.000 dólares de entonces. La “actriz secundaria”, la niña Amparito Peinado que vivía en la calle Andrés Mellado nº 4. El practicante D. Victor Cabrerizo fue el encargado de administrar las inyecciones a la niña que al final no pudo superar la enfermedad.

 

Simultáneamente, quizás un poco antes, las tropas norteamericanas del norte de África enviaron 400.000 U de penicilina a la Coruña vía Gibraltar, para intentar atajar una grave endocarditis de un ingeniero de minas de Wolframio cuyo nombre no se reveló y que tampoco pudo superar la infección. Su médico, D. Rafael Fernández Obranza, un tanto escéptico, comentó que no era muy consciente de la importancia que había de tener aquel fármaco, pero le llamó la atención la guerra mediática desatada en torno a si fue Madrid o La Coruña donde primero se utilizó la penicilina en España. La publicidad en España de la penicilina milagrosa, a pesar de los resultados citados estaba hecha.
Unos meses mas tarde veraneando en Santander, El Prof. Jiménez Díaz pasa a ser protagonista, pero ahora como enfermo. Padece una pulmonía bilateral grave y las sulfamidas administradas no le hicieron efecto. Los doctores Alés y Lorente fueron los encargados de comprar en Madrid, en el bar Chicote (Gran Vía) la penicilina (2 frascos de un millón de U) de contrabando a precio de oro, según oí relatar al Dr. Alés hace muchos años. El estraperlo con penicilina, al que las autoridades hacían la “vista gorda” proliferó entre los artistas, sobre todo los toreros.

 

Todavía podríamos referirnos a otros “actores”, muy ilustres éstos, sin los cuales la mayoría de las investigaciones habrían quedado a medio camino. Me refiero a las instituciones de Mecenazgo. Aparte de las instituciones oficiales y de las aportaciones de la industria más o menos interesadas, algunas se personalizan en sus fundadores. Se puede destacar: La Fundación Alfred Nobel que con sus premios ha impulsado el desarrollo de la Medicina. En la primera mitad de su existencia los Premios referidos a sueros, vacunas y antimicrobianos fueron mayoría. La Fundación George Speyer, banquero cuya acaudalada viuda financió la aventura quimioterápica de Ehrlich. La Fundación del banquero Rockefeller a la que se ligaron de una u otra forma los más importantes microbiólogos americanos que han trabajado en antimicrobianos (ej. Dubos). Y la moderna Fundación Bill-Gates con una extraordinaria labor en malaria y SIDA.

 

 

J. Prieto Prieto.

Relaciones españolas con los históricos de la quimioterapia

 

Si salvamos el histórico caso de la chinchona (quina) antipalúdica y algún caso aislado relacionado con vacunas, como la anticolérica (Ferrán), antileptospirósica (Pumarola y Covaleda) o antitifus (Clavero y Peréz Gallardo), no hemos tenido ningún protagonismo directo en las primeras etapas de las antiinfecciosas. En los momentos clave, no corrían buenos tiempos para la investigación española.

En la primera época con numerosos investigadores, entre los que emerge Ehrlich, en España no solo no hay industria farmacéutica ni de productos químicos como en Alemania, es que no hay ni siquiera industria; por el contrario hay epidemias, pobreza, incultura e incomprensión, donde solo algún científico, como Cajal, brilla con luz propia. Algo parecido ocurrió en una posterior etapa con el desarrollo de las sulfamidas y la penicilina que aproximadamente coinciden con nuestra guerra y posguerra respectivamente.

 

El aislamiento crónico de España se repercutía negativamente en el terreno científico en general y en el de la microbiología y quimioterapia en particular. Por ello adquieren mas relevancia los esporádicos contactos que algunos españoles tuvieron con personajes insignes. Tenemos referencias de algunos de ellos, como la estancia de ampliación de estudios de Maestre de San Juan con Klebs en torno a 1868. También hay constancia de la correspondencia y/o conversaciones que, con motivo de congresos, no sabemos con qué intensidad, se mantenían con algunos personajes como Ferrán y Cajal con Pasteur y Koch; era frecuente que se incluyeran en la memoria justificativas de gastos por las bolsas de viaje concedidas por instituciones públicas: Es el caso de Cortezo en 1903 con Roux en París o Pulido con Calmette en 1911. Destacan las bolsas concedidas por la Junta de Ampliación de Estudios, presidida por Cajal a Salvat, Tello, Murillo, Palacios etc. que hacen visitas a científicos de la talla de Pasteur, Roux y Koch.

 

Pero las relaciones más importantes en relación con la quimioterapia de la época la protagonizó Castro Pascual que preparó en 1903 una ponencia sobre valoración terapéutica de los sueros antitóxicos para la comisión formada por Roux, Ehrlich y Llorente (el español del Instituto Microbiológico de Seroterapia y Antirrábico). En 1906-1907 Castro Pascual fue pensionado para trabajar junto a Roux, Metchnikoff, Borrel, Flexner y otros.

 

Tuvo gran repercusión práctica en España la corta estancia que hiciera Sainz de Aja en Alemania junto a los doctores Azua y Gil Casares en el laboratorio de Ehrlich en 1910.A la vuelta, ensayan el 606 que les ha facilitado Ehrlich, en enfermos sifilíticos de los hospitales militares y de San Juan de Dios gracias al apoyo administrativo y económico del Dr. Bondelac de Pariente por mediación del influyente político Dr. Pulido. Con ellos se introduce el salvarsán en España y se abrió la vía para el neosalvarsán.
El gobierno al año siguiente concede a propuesta de D. Amós Salvador la Gran Cruz de Alfonso XII al sabio Paul Ehrlich por ser el precursor de la lucha antiinfecciosa.

 

El propio Marañón, al que inicialmente le asignaron el área de infecciosas del Hospital de San Carlos fue un entusiasta participante de las primeras administraciones parenterales del salvarsán en España a sus enfermos sifilíticos. De hecho su primer libro versó sobre Quimioterapia. (“Quemoterapia Moderna según Ehrlich”)

 

España atrae algunos famosos quimioterapeutas. A principios del siglo XX, no ha llegado la moda del turismo y España no ofrece ningún atractivo a científicos europeos. Es dudoso que Ehrlich acudiera al XIV congreso internacional de medicina celebrado en Madrid en 1903, aunque formaba parte del comité de valoración de sueros junto con Roux y Llorente, (este último del laboratorio de sueroterapia y patrocinador del grupo de trabajo) como tampoco consta que acudiera a recibir la Gran Cruz de Alfonso XII. Así mismo, es posible que algún personaje ligado a la quimioterapia acudiera a algún congreso celebrado en España como era costumbre y así sucedió en el Primer Congreso Nacional de Medicina al que acudió Madame Curie como invitada especial. De todas formas, yo al menos, no he encontrado ninguna referencia hasta la curiosa visita de Florey.
Jubilado Cajal, continúa coordinando actividades de la Junta para la Ampliación de Estudios que incluye el Instituto de Biología (I. Cajal). La fama le sigue acompañando y son muchos los investigadores que todavía vienen a trabajar con Cajal aunque éste delega en su colaborador Fernando de Castro el papel de anfitrión entre 1924 y 1932. Entre la lista de los investigadores de todo el mundo aparece un joven que tendría relevancia futura, Howard W. Florey, 20 años mas tarde Premio Nobel de Medicina y principal artífice del descubrimiento de la penicilina. Tendría ocasión de devolver el favor a España acogiendo en su laboratorio durante una temporada al Prof. Gastón de Iriarte.

 

Un científico español, cuyo nombre desconocemos, medió con el Servicio de Inteligencia inglés, entregando en 1942 al científico francés Pénau que se encontraba en Madrid, un ejemplar de la revista Bristish Medical Journal impregnado de Penicillium para que los franceses pudieran producir penicilina, aunque no lograron un rendimiento satisfactorio.
Es de destacar la experiencia del Prof. Gaston de Iriarte. En 1946 hace una estancia con una beca del ministerio de Asuntos Exteriores en el equipo de Oxford, con Florey y Chain. Siendo ya catedrático, recibió en su laboratorio la visita de Waskman, descubridor entre otros, de la estreptomicina.

 

Un personaje clave en la antibioterapia española fue Antonio Gallego. Fisiólogo, tras hacer una estancia con Lorente de No, discípulo de Cajal en el Instituto Rokefeller de Nueva York, volvió a Madrid y en 1948 inició una colaboración con la empresa Química Comercial y Farmacéutica en la que su hermano José Luis era directivo. Gallego sería el primer director técnico de CEPA (Compañía Española de Penicilina y Antibióticos). Rapidamente CEPA estableció convenios de colaboración con Merck en cuyo ámbito de influencia trabajaba Selman Waksman, premio Nobel. Gallego abrió el camino al equipo investigador de CEPA para las colaboraciones con Woodruff, principal apoyo de Waksman, Stapley, Hendlin, Miller y otros. Con todos ellos firmaron los trabajos mas importantes publicados por el equipo investigador de CEPA compuesto por D. Justo Martínez Mata (médico microbiólogo y farmacéutico) Sebastián Hernández, Ángel Moreno, Tomás Cubillo y sobre todo Sagrario Mochales que participó en todos los proyectos importantes.

 

Pero lo que resultó apoteósico fue el viaje a España de Fleming a finales de mayo de 1948 invitado por Bustinza (Madrid) y Trias (Barcelona). En pocos países como España se consideró a la penicilina como una droga milagrosa y a Fleming como un héroe. André Maurois describe el viaje con todo lujo de detalles. En pocos días se agolparon Doctorados Honoris-causa, títulos académicos, condecoraciones, recepciones, regalos; todo en loor de multitud tanto en Barcelona, como en Madrid, Sevilla, Toledo, Córdoba, Jerez y Madrid de vuelta. Es difícil que nadie haya podido recibir mas agasajos y honores en poco mas de quince días (27 mayo a 14 de junio). Recibió los regalos mas insospechados de personas salvadas por la penicilina, sombreros, zapatos, trajes, gafas, flores…. muchas flores y por doquier firmando autógrafos y pronunciando discursos que un interprete iba traduciendo. Tuvo entrevistas con multitud de políticos, artistas, médicos. Merece la pena recoger fragmentos de su diario. Lo dice todo.

“Barcelona, 27 mayo 1948.-En el mercado de flores, reconocido. Muchos aplausos. Las floristas nos regalan rosas y claveles… En el Ayuntamiento, para ver la procesión del Santo Sacramento. Aclamaciones y vítores. Muy embarazoso. Después, aclamado a todo lo largo del camino hasta el hotel. Impresión de ser Winston o la princesa Elizabeth. En nuestra habitación enormes coronas de flores…. Cónsul general dice que está muy contento con mi visita; esto servirá mucho para mejorar las relaciones. Me parece que desempeño más un papel de embajador que de conferenciante médico… Vizconde de Güell, mecenas (se parece a Eduardo VII). 29 de mayo.- Entrevista para un gran periódico. A las 11, salida a Montserrat…. Comida servida por monjes silenciosos, excepto una voz que cantaba algo en latín. Prior me presenta a un anciano monje curado con penicilina (de septicemia)… Sherry, café, benedictino. Este benedictino, hecho en el convento difiere ligeramente de lo corriente. Yo llevaba en mi bolsillo un cultivo de penicillium, montado en medallón. Se lo di al prior. Se mostró contento y lo colocó en el tesoro del convento… Comida en un restaurante. El dueño se niega a cobrar. Aquí, en España, parece como si yo fuera un héroe. 30 de mayo.- Corrida de toros, fotografiado con los toreros. Al sentarme recibo ovación de todo el público de la plaza. Histeria colectiva. Acostado a las 3 de la mañana…..
Sevilla.- Recepción por el alcalde. Un enjambre de hermosas muchachas danza bailes andaluces, con mucha gracia. Curiosos cantos roncos, de tipo oriental. Elegido presidente honorario de la Sociedad Médica de Sevilla. De etiqueta a las 11,30 de la mañana para la ceremonia en la Academia. Multitud. God save the King. Discurso del presidente. Medalla de oro. Después se lee, en español, mi conferencia sobre la historia de la penicilina. Esto dura tres cuartos de hora y yo me duermo (o casi)….
Toledo.- Greco, Goya….. En automóvil a la casa de Marañón. Visita sobre Toledo. Espléndida casa y encantadora familia. Almuerzo al aire libre. Muy agradable. Regalos del día: un cortapapeles (hoja de oro de Toledo), una muñeca; un enorme cigarro; libros, entre ellos los poemas de Scott….”

 

Creo que es fácil demostrar el entusiasmo español por Fleming. Baste señalar la denominación con su nombre de una de las calles más importantes de Madrid y su busto de bronce de la plaza de las Ventas.

En el último tercio del siglo XX las cosas cambian sustancialmente. El dominio en la quimioterapia es de equipos más que de personas. España se hace más atractiva para los extranjeros y los españoles escalan rápidamente niveles de reconocimiento internacional. Numerosos Microbiólogos y Farmacólogos españoles trabajan en proyectos conjuntos con primeras figuras de la Quimioterapia Internacional. Casi siempre la Industria Farmacéutica esta detrás.

 

 

 

J. Prieto Prieto.

Antibióticos de uso diagnóstico

 

Los antimicrobianos han permitido impulsar numerosos estudios en biología molecular y genética sobre todo, pero también ha sido de gran utilidad simplificando métodos diagnósticos en el laboratorio de microbiología como los siguientes ejemplos.

 

La nitrocefina es una cefalosporina cromogénica muy sensible a la acción de betalactamasas (cefalosporinasas) de bacilos gramnegativos que abren el anillo betaláctamico inestabilizando también el anillo de dihidrotiazina. Desde hace unos 25 años se utiliza en el laboratorio como sustrato para determinar la presencia de betalactamasas. Es un método sencillísimo para diagnosticar las resistencias a penicilinas y cefalosporinas.

 

La novobiocina es un curioso y viejo antibiótico natural (obtenido en 1956) al que se reconocen varios tipos de mecanismos de acción, que al haberse aislado de varias fuentes ha recibido varios nombres. Un disco de papel con una carga de 5 microgramos permite diferenciar Staphylococcus saprophiticus que es resistente, de Staphylococcus epidermidis. Como el 98% de los estafilococos coagulasa negativos aislados en clínica son de las especies S. epidermidis y S. saprophyticus, el uso dos pruebas sencillas. Coagulasa (S. aureus es coagulasa +) y sensibilidad a novobiocina facilita la identificación de los estafilococos patógenos.

 

La optoquina (etilhidrocupreina), derivado de la quinina se propuso para el tratamiento de neumonías. Ha quedado reducido su uso al diagnóstico de laboratorio por la alta toxicidad en el hombre. Los aislados de Streptococcus sensibles a la optoquina depositada en un disco de papel cargado con 5 microgramos corresponderán a Streptococcus pneumoniae.

 

La bacitracina es uno de los primeros antibióticos conocidos. Producido por cepas de Bacillus se ha usado tópicamente y en veterinaria. Al inhibir selectivamente a los Streptococcus pyogenes se utiliza de forma similar a la optoquina para el diagnóstico de en el laboratorio.

 

Los microorganismos gramnegativos que crecen en velo (fenómeno de Swarning) dificultando el diagnóstico, corresponden en clínica a Proteus y Pseudomonas sobre todo. La resistencia a colistina de los primeros y la sensibilidad de los segundos facilita la diferenciación.

 

Los mismos antibiogramas, especialmente el método disco-placa además de la indicación terapéutica, dan una valiosísima información al observador cuidadoso. Un disco de cloxacilina, ampicilina, amoxicilina/clavulánico, cefalotina y colocado estratégicamente uno de gentamicina dan información muy exacta del tipo de resistencia, algunos enzimas inactivantes, fenómenos de sinergismo etc. La apromicina es útil en el diagnóstico de cepas resistentes a aminoglicosidos productores de acetilasas. También es bien conocida la acción de algunos antibióticos como inductores de resistencias a otros antibióticos que se deben tener en cuenta en diferentes estudios epidemiológicos. Con un poco de imaginación combinando las posibilidades del antibiograma se puede hacer biología molecular “artesanal”.

 

La resistencia de anaerobios a cualquier aminoglicósido, así como la de los aerobios y facultativos a metronidazol, da a estos antimicrobianos una cierta aplicación práctica en el laboratorio de microbiología.

 

El medio Thayer Martín (VCN agar) es quizás el ejemplo más conocido de antibióticos en medio de cultivo selectivo de enriquecimiento para Neisserias. Los antibióticos que llevan vancomicina, colistina, nistatina y a veces trimetoprim, evita el crecimiento de la mayoría de microorganismos presentes en muestras uretrales, faringe o rectales salvo Neisserias. Ya en 1945 Dubos había propuesto el uso de tirotricina para el mismo fin.

 

Los rastreos epidemiológicos sobre todo en infecciones hospitalarias utilizan técnicas cada vez más sofisticados como fagotipia o ribotipia. Con frecuencia se pasa por alto la eficacia práctica de la caracterización bioquímica (biotipado) y el doble partido que se le puede sacar al antibiograma (antibiotipado). Pequeñas diferencias en la sensibilidad a los antibióticos pueden resultar discriminadores en una misma especie dependiendo del origen de la muestra, especialmente cuando se producen brotes hospitalarios.

 

J. Prieto Prieto.

¿Volvemos a las raíces?

 

El tratamiento de las enfermedades, y por tanto de las infecciones, ha estado ligada al concepto religioso o ecológico que se tuviera de la naturaleza. En los primeros tiempos la influencia de la divinidad era absoluta y todo lo que supusiera una desgracia se identificaba con el castigo divino. También la conservación de la naturaleza estaba en manos de los dioses y de ella debía emanar la desgracia y la curación. Se acepta sin mas que el chamán ordene ¡come estas raíces! y cuando se considera un remedio pagano se asocia con la oración.

 

Desde la cultura griega va instalándose la cultura de que el hombre puede mejorar su entorno natural incluyendo su salud; los rezos en muchas culturas se interpretan como parte de las supersticiones y se buscan “pócimas” que curen las enfermedades.
En torno al siglo XVIII, se analizan y diagnostican los defectos de la naturaleza y se inicia la revolución industrial acompañada de la tecnología; se desprecian las pócimas medievales y arranca la farmacología. Se tratan las infecciones específicamente aunque no se conozca la etiología. La peste, el carbunco, el cólera etc. tienen sus “remedios” específicos y sobre todo el paludismo con la corteza de quina. En el siglo XX el hombre se siente capaz de preservar y corregir las alteraciones de la naturaleza, es el siglo de los ecologistas. ¿Cómo no atreverse con lo que se considera alteración, es decir con las infecciones? El desarrollo de las vacunas y los antibióticos suceden a los insuficientes remedios del siglo XVIII.

 

Y llegamos al siglo XXI. Detectamos una desaforada búsqueda de las tradiciones. Las tiendas naturistas en Occidente facturan anualmente, ¡no se sabe cuanto!, pero son cifras astronómicas que siguen creciendo. Las infecciones urinarias, las respiratorias, las dermatológicas etc., tienen remedios en estas tiendas. Las autoridades sanitarias empiezan a tomar medidas de control por las frecuentes interacciones con medicamentos, efectos secundarios, intrusismo profesional etc. Además estos productos son mucho más baratos que los antimicrobianos de la Farmacia.

 

¿Quiere esto decir que estamos volviendo a las raíces?.
La industria farmacéutica sigue buscando principios antiinfecciosos en la naturaleza (microorganismos, hongos, animales, plantas) pero además tenemos algún ejemplo casi calcado de lo que fue la corteza de quina (economía, monopolio, desabastecimientos, política, picaresca etc.).
Uno de ellos es el antigripal Oseltamivir. Lo obtiene la firma Roche de una planta, el “anís estrella”, planta oriental de difícil cultivo (solo se obtiene de la flor que se mantiene un par de meses por año) con problemas de patente, de fabricación, presión internacional, precios y desabastecimiento cuando aparece la amenaza de pandemia de la gripe aviar y se agudiza con la amenaza primero y aparición después de la pandemia de la gripe A el año 2009.

 

 

El otro ejemplo tiene curiosas coincidencias con el anterior y con la corteza de quina. Se trata de un producto fascinante, la artemisina. El antiguo remedio chino contra el paludismo era el “qinghaosu”, equivalente de la quina de Occidente. El producto chino se extrae de una planta silvestre que crece en el sureste de China y Vietnam, la Artemisina annua.
Desde que los plasmodios de la malaria se empezaran a hacer resistentes, algunos laboratorios farmacéuticos pusieron sus ojos en este remedio chino. Lógicamente no podían patentar la planta, pero si lo podían hacer con los derivados obtenidos con procedimientos propios. Uno de los derivados, un artesunato, ha sido registrado con el nombre de Coartan®. Este producto se caracteriza por tener muy pocos efectos secundarios, el tratamiento es fácil de aplicar, incluso domiciliariamente, es corto, suficiente en 3 días y es muy barato. Mas todavía desde 2001 en que la OMS y Novartis firman un acuerdo para reducir su precio por lo que se aproxima a la gratuidad para los enfermos de algunos países.
Con los resultados obtenidos, en algunas series ha reducido la mortalidad en un 95%, se ha convertido en el soporte ideal en niños con malaria cerebral hasta que llegan al hospital y el único problema, el de las resistencias, se puede evitar asociándole a otros antipalúdicos como mefloquina que a su vez mejora en su eficacia por un posible sinergismo. ¿Decía el único problema? Me equivoqué porque la historia se repite. También en este caso, los suministradores chinos no garantizan que puedan cubrir toda la demanda. De hecho ya hay desabastecimiento de artemisina. Y es un asunto en el que corre prisa resolver, porque ¿y si se demuestra la eficacia del tratamiento tradicional de la diabetes en Oriente medio con esta planta? Se está investigando con ella en Occidente actualmente. Si se extienden estos planteamientos estaríamos ¡volviendo a las raíces

 

J. Prieto Prieto.