Guía clínica para la evaluación y el tratamiento del paciente neutropénico con fiebre

J.A. García Rodríguez¹, M. Gobernado¹, M. Gomis¹⁼, J. Mensa¹, J. Picazo¹, J. Prieto¹, E. Carreras², R. de la Cámara² y M.A. Sanz^2
1Sociedad Española de Quimioterapia (SEQ); ²Asociación Española de Hematología y Hemoterapia (AEHH)

INTRODUCCIÓN

A lo largo de las dos últimas décadas se han logrado notables avances en el tratamiento del paciente neutropénico. Sin duda, uno de los más destacables ha sido la reducción en la morbimortalidad por complicaciones infecciosas, como consecuencia de los progresos logrados en la prevención de la infecciones y en su tratamiento, así como el acortamiento del periodo de neutropenia gracias al empleo de factores de crecimiento hematopoyético y, en el trasplante hematopoyético, de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica. El tratamiento empírico de los procesos febriles con antibióticos, cada vez más eficaces y con mayor espectro de acción, ha hecho que las infecciones bacterianas sean desplazadas por la fúngicas como primera causa de muerte de estos pacientes.

Actualmente existen varios antibióticos betalactámicos cuya elevada actividad intrínseca frente a bacilos gramnegativos, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, ha propiciado su empleo en pautas de monoterapia. Si bien en diferentes ensayos clínicos prospectivos la monoterapia se ha mostrado tan eficaz como las asociaciones de un betalactámico con un aminoglucósido, existen algunas situaciones en que sigue siendo aconsejable la adición del aminoglucósido o de un glucopéptido. La identificación de los pacientes que pueden ser tratados en régimen de monoterapia, así como de las situaciones que justifican la asociación de antibióticos, la elección de la pauta de tratamiento empírico más apropiada, la duración del tratamiento, el posible empleo de antibioticoterapia por vía oral en un subgrupo de pacientes de bajo riesgo o el tratamiento del paciente con fiebre persistente sin respuesta al tratamiento antibiótico, son algunos de los problemas sin resolver que justifican el interés en actualizar periódicamente los criterios de evaluación y tratamiento del paciente neutropénico con fiebre. Por ello, la Sociedad Española de Quimioterapia y la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia encargaron a un grupo de profesionales de ambas sociedades la revisión de la experiencia nacional e internacional sobre el tema, así como la redacción de unas recomendaciones basadas en la mejor evidencia disponible que pudieran ser de utilidad para internistas, infectólogos, oncólogos y hematólogos que asisten a estos pacientes. A continuación se exponen, en forma de tablas para su mejor comprensión y consulta, las conclusiones de dicho grupo de trabajo.

MICROORGANISMOS CAUSANTES DE INFECCIÓN EN EL PACIENTE NEUTROPÉNICO

Los microorganismos causantes de infección en el paciente neutropénico proceden, en su mayoría, de la piel y las mucosas del propio paciente. Se trata de microorganismos pertenecientes a la flora normal o de microorganismos ingeridos con los alimentos o transportados por el personal que cuida al paciente. En la Tabla 1 se mencionan las bacterias clasificadas según el resultado de la tinción de Gram y su frecuencia relativa de aparición. En la Tabla 2 se recogen los resultados microbiológicos obtenidos en pacientes neutropénicos con fiebre incluidos en el último protocolo de tratamiento de los pacientes con neutropenia dirigido por el grupo PETHEMA.

EVALUACIÓN CLENICA DEL PACIENTE NEUTROPÉNICO CON FIEBRE

La anamnesis y la exploración física deben dirigirse a:

1) Descartar posibles causas de fiebre de origen no infeccioso.

2) Buscar el posible foco de la infección.

3) Plantearse los microorganismos más probables.

4) Prever las posibles complicaciones.

Para ello es necesario averiguar la situación de la enfermedad de base (activa o en remisión), el tratamiento citorreductor utilizado (quimioterapia, radioterapia), la existencia de factores inmunodepresores adicionales (corticosteroides, esplenectomía, hipogammaglobulinemia), las infecciones previas y las pautas de tratamiento antimicrobiano empleadas.

Las puertas de entrada y las localizaciones más frecuentes de las infecciones durante un episodio de neutropenia son los pulmones, los catéteres venosos, la región periodontal, la mucosa orofaríngea, el tercio inferior del esófago, el colon (especialmente en la región cecal), la región perianal, los lugares de punción cutánea (punción esternal) y la región periungueal.

En la mayoría de los casos la aparición de fiebre es el síntoma más precoz y a menudo el único indicador de infección. La respuesta inflamatoria local es muy pobre y las manifestaciones clínicas pueden ser muy poco expresivas, en particular cuando la cifra de neutrófilos es inferior a 100/µl. El dolor es el síntoma de inflamación más constante.

El diagnóstico de neumonía puede ser difícil porque la imagen radiológica aparece tardíamente y la expectoración es rara; del mismo modo, en caso de infección urinaria puede no existir piuria, en la faringitis no suele aparecer exudado y en la meningitis bacteriana el líquido cefalorraquídeo a menudo no es purulento. Toda lesión cutánea de aparición reciente debe considerarse de etiología infecciosa. El ectima gangrenoso es una lesión cutánea que inicialmente aparece como una pápula indurada rodeada de un halo eritematoso y, en cuestión de horas, evoluciona hacia la formación primero de una bulla y posteriormente de una úlcera. Se localiza principalmente en la región perianal y las ingles. La mayoría de las veces está producido por P. aeruginosa, pero se han descrito casos asociados a infecciones por otros microorganismos. La aparición de dolor en la región perianal, aun sin otro signo de inflamación, traduce a menudo la existencia de una celulitis.

La infección por bacilos gramnegativos o por estreptococos del grupo viridans puede progresar con rapidez y evolucionar en pocas horas a un cuadro de sepsis grave (sepsis asociada a hipotensión, hipoperfusión o disfunción de uno o más órganos), "shock" séptico y muerte.

En la Tabla 3 se mencionan los datos clínicos que deben sugerir la existencia de una infección durante el periodo de neutropenia. En la práctica, ante cualquier cambio en el estado clínico del paciente no explicado por otra causa debe considerarse la posibilidad de que éste sufra una infección. En la Tabla 4 se resumen las causas de fiebre de origen no infeccioso que deben tenerse presentes en el diagnóstico diferencial. En la mayoría de estas situaciones el diagnóstico se establece tras la exclusión de toda patología infecciosa.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS OTILES EN LA EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON NEUTROPENIA Y FIEBRE

Ante la sospecha clínica de infección en un paciente con neutropenia debe practicarse una exploración física completa, prestando especial atención al examen de la orofaringe, la piel, la región perianal y el punto de inserción del catéter venoso. La exploración ha de repetirse a diario (o con más frecuencia), en particular si no se identifica la causa de la fiebre o el paciente sufre una sepsis grave. Entre las pruebas complementarias necesarias para confirmar la existencia de una infección, conocer su localización e identificar el microorganismo etiológico, se incluyen las citadas en la Tabla 5.

INDICACIÓN Y PAUTAS DE TRATAMIENTO EMPERICO ANTIMICROBIANO

Existe indicación de comienzo de tratamiento antibiótico empírico cuando el paciente tenga una cifra de neutrófilos inferior a 1000/µl y:

a) Fiebre (temperatura axilar igual o superior a 38 ºC en una sola determinación, o igual o superior a 37,8 ºC en dos determinaciones consecutivas practicadas con un intervalo de seis horas) no atribuible a causas no infecciosas (transfusión, fármacos, enfermedad de base) (Tabla 4).

b) Cualquier otro signo o síntoma sugestivo de infección (incluso en ausencia de fiebre) (Tabla 3).

La inmensa mayoría de los pacientes neutropénicos que tienen fiebre deben recibir tratamiento en régimen hospitalario. En las Tablas 6 a 10 se exponen las pautas de tratamiento antibiótico empírico que actualmente se consideran más apropiadas, tanto por la experiencia clínica recogida hasta la fecha como por los patrones de sensibilidad en nuestro medio de los microorganismos implicados con mayor frecuencia. Las recomendaciones se han calificado según su solidez y calidad, empleando un sistema de letras (A-E) y números romanos (I-III), tal como se muestra en la Tabla 11.

INDICACIONES Y PAUTAS DE TRATAMIENTO DOMICILIARIO

Los criterios que se mencionan en la Tabla 12 identifican un pequeño subgrupo de enfermos en los que, eventualmente, puede considerarse la posibilidad de tratamiento antibiótico oral o en régimen domiciliario. Se trata de situaciones de gravedad leve y bajo riesgo de aparición de complicaciones, en las cuales la evolución es previsiblemente favorable. Sin embargo, la decisión de realizar el tratamiento en régimen ambulatorio sólo debería tomarse si se dispone de infraestructura y medios para mantener un control estricto de la evolución y proceder al ingreso inmediato si ésta no es buena.

En la Tabla 13 se exponen las posibles pautas de tratamiento antimicrobiano indicadas para el tratamiento de pacientes no hospitalizados.

ÁREAS DE FUTURO DESARROLLO EN LA PROFILAXIS Y EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS Y FÚNGICAS DURANTE LOS EPISODIOS DE NEUTROPENIA

1) Debería definirse mejor la necesidad o conveniencia del empleo de una fluoroquinolona o de un antifúngico, o de ambos, como pautas de descontaminación intestinal selectiva.

2) Ante la alta incidencia de infección por estafilococos coagulasa negativos como causa del primer episodio febril, es necesario analizar en estudios prospectivos las posibles ventajas de incluir un glucopéptido en el tratamiento empírico inicial. La preocupación por la aparición de enterococos resistentes a la vancomicina ha limitado el empleo de este fármaco. Sin embargo, si el glucopéptido se retira sistemáticamente al tercer día, en caso de que no se documente la participación de estafilococos coagulasa negativos, es posible que su consumo, y la presión selectiva ejercida con su empleo, no sean superiores a los del tratamiento dirigido, con la ventaja del tratamiento precoz.

3) En pacientes que reciben profilaxis con ciprofloxacino la incidencia de infección por P. aeruginosa es muy baja. Es posible que en esta situación la dosis de los diferentes antibióticos recomendados como pauta de monoterapia inicial pueda reducirse (cefepima 2 g/12 h i.v., piperacilina-tazobactam 4-0,5 g/8 h i.v. o un carbapenémico 0,5 g/6 h i.v.).

4) La necesidad de mantener el tratamiento antibiótico mientras persista la neutropenia, una vez alcanzada la apirexia, no está bien definida, especialmente en los pacientes que reciben profilaxis con una fluoroquinolona.

5) Deben definirse mejor las posibles indicaciones de tratamiento en régimen domiciliario, así como las pautas de antibioticoterapia más apropiadas, en especial las que pueden emplearse por vía oral.

6) En los pacientes que reciben profilaxis con fluconazol y no se ha documentado la existencia de colonización de una mucosa por Candida spp. debería definirse mejor el momento de inicio del tratamiento antifúngico empírico, en caso de persistencia de la fiebre a pesar del tratamiento antibiótico.

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