MODELOS EXPERIMENTALES Y ETIOPATOGENIA

Los primeros modelos experimentales de mayor interés que sirvieron para comprender el fenómeno de la translocación bacteriana se realizaron utilizando microorganismos con y sin poder patógeno intrínseco para el tracto digestivo: Salmonella sp., Listeria monocytogenes, Giardia muris, Entamoeba histolytica y Toxoplasma gondii entre muchos otros (3). Uno de los aspectos más relevantes derivado del estudio de la translocación bacteriana con estos modelos experimentales está relacionado con la edad y el desarrollo parcial e incompleto de la mucosa intestinal en las fases más precoces de la vida. Se ha observado cómo en los animales recién nacidos es posible el paso de macromoléculas a través de la mucosa intestinal de una manera relativamente fácil y, también, que no se hallan linfocitos T en el intestino hasta que se llega a la etapa final del destete, circunstancias ambas que obviamente pueden favorecer la diseminación extraintestinal no sólo de sustancias y toxinas sino incluso de microorganismos patógenos (3, 4). Además, existe la impresión, algunas veces bastante bien documentada, de que la translocación bacteriana se relaciona directamente con la agresividad y posibles factores de virulencia del agente infeccioso. Así, cuando se han estudiado cepas de Escherichia coli K1 y K100, se ha detectado una diferencia significativa entre la translocación bacteriana derivada de ambos gérmenes en un modelo animal con conejos y grupos control (5).

La translocación bacteriana parece tener diferentes e importantes implicaciones clinicopatológicas en el ser humano. Entre otras, podría ser una de las razones para explicar la peritonitis bacteriana espontánea de los pacientes con cirrosis hepática (6); puede ser la causa de algunas de las infecciones graves que acontecen en los pacientes con pancreatitis necrotizante (7-10) o con anastomosis intestinales (11); puede ser implicada en la patogenia de algunas de las neumonías asociadas a ventilación mecánica en los pacientes ingresados en unidades críticas y de ahí derivar la actitud de algunos intensivistas de administrar profilaxis con antiácidos (sucralfato) y/o realizar descontaminación digestiva selectiva (12), y podría explicar algunas de las infecciones diseminadas en el curso de los cuadros complicados de obstrucción intestinal (13). Algunas de estas situaciones podrían verse modificadas en parte con la puesta en práctica de los procedimientos de descontaminación intestinal selectiva (14-16); por otro lado, se ha visto que pueden incrementarse los episodios de infección diseminada promovidos por la translocación bacteriana cuando se incluyen en los regímenes farmacológicos dosis elevadas de interleucina-2 (IL-2) (17).

Varios factores desendadenantes se han imputado en la producción del fenómeno de translocación bacteriana, entre los que cabe señalar como más significativos y/o frecuentes el "shock" en sus diferentes formas (especialmente el hemorrágico), el estado nutricional, el estado de sepsis, las enfermedades intraabdominales y las quemaduras extensas (2).

En cuanto a la etiopatogenia más básica se ha propuesto que la hipótesis capaz de explicar la translocación bacteriana implicaría el concurso del macrófago, cuya actuación más sobresaliente sería el transporte de la bacteria u otro microorganismo desde el territorio digestivo hasta regiones extraintestinales (18). Adicionalmente, la modificación experimental de la permeabilidad de la membrana mucosa digestiva mediante lipopolisacáridos ha permitido el incremento de los fenómenos de translocación bacteriana (19). Otro de los elementos clave en la translocación bacteriana es el papel desempeñado por las diferentes inmunoglobulinas. La IgA parece afectar a los procesos de adherencia bacteriana, mientras que la IgM y la IgG podrían promover la translocación bacteriana facilitando los mecanismos de endocitosis y fagocitosis celular (3). Por otra parte, los mecanismos de inmunidad celular han sido incriminados como factores influenciadores de los mecanismos de translocación bacteriana por el fallo en los procesos de muerte intracelular. De cualquier forma, aunque se trata de mecanismos mal conocidos todavía, la inmunidad celular podría tener un papel significativo en la proliferación bacteriana y los mecanismos de translocación según la modulación ejercida por los linfocitos T (20). También el sistema monocito-macrófago local, expresado primordialmente por las células de Kupffer, podría contribuir a la destrucción de microorganismos en el hígado y al mismo tiempo intervendría en la lesión hepática observada tras los fenómenos de "shock" hemorrágico (21). En cualquier caso, el aumento de la permeabilidad capilar de la barrera intestinal secundario a diferentes motivos de injuria tisular daría lugar a un fallo de barrera que permitiría el inicio de la translocación bacteriana (22).

En algunos trabajos se ha podido documentar que las bacterias entéricas y determinadas toxinas pueden translocarse a traves de la barrera digestiva en situaciones anómalas incluso en ausencia de elementos que causen disrupción de la mucosa intestinal (2). Más recientemente, se considera cada vez con mayor interés no sólo la alteración anatómica de la barrera digestiva en sí, sino el fallo funcional de la mucosa intestinal como factor para el desarrollo de translocación bacteriana y de infecciones sistémicas que anteceden al fallo de diversos órganos y sistemas en pacientes gravemente enfermos o en condiciones críticas (23, 24).

En los seres humanos, el fenómeno de la translocación bacteriana no ha sido suficientemente estudiado hasta hace pocos años. En el trabajo de Sedman sobre prevalencia de la translocación bacteriana (25) se observa que ocurre en un 10,3% de los pacientes intervenidos mediante laparotomía, predominando las causas obstructivas del intestino en un 38,5% y la enfermedad inflamatoria en un 15,8%. Entre otros aspectos señalados de su estudio destaca el hecho de documentar la translocación bacteriana tanto para bacilos entéricos como para cocos grampositivos (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus), y asimismo para diferentes anaerobios (25). En otra serie de 114 pacientes sometidos a cirugía abdominal, Brooks establece un 16% de translocación bacteriana (26). En pacientes afectos de enfermedad inflamatoria intestinal, concretamente enfermedad de Crohn, Ambrose y cols. descubren ganglios linfáticos mesentéricos con estructuras bacterianas en el 33% de ellos, frente a sólo un 5% en el grupo control (27). Finalmente, el examen de los ganglios mesentéricos de 16 pacientes con traumatismo abdominal grave por Reed y cols. demostró fenómenos de translocación bacteriana en 13 casos, de los cuales en 9 se observó mediante microscopia electrónica y en 4 el cultivo fue positivo (28).

Si volvemos por un momento al modelo experimental, sabemos que en los roedores la provocación de un "shock" hemorrágico comporta una elevada tasa de translocación bacteriana, que puede ser detectada a los 90 minutos de inducir la alteración hemodinámica por la bacteriemia (29). Igualmente, la liberación de mediadores citocínicos como el factor de necrosis tumoral (TNF) y diferentes endotoxinas endógenas daría lugar al desarrollo de fallo multiorgánico (30). Existen algunas evidencias para pensar que el TNF es capaz de causar lesiones hemorrágicas en el tracto gastrointestinal, así como necrosis tubular y cambios superponibles al síndrome de distrés respiratorio del adulto (31). Otros elementos como el calcio y la fosfolipasa A2 podrían estar implicados en el desarrollo de "shock" y de translocación bacteriana, tal como se ha observado al administrar diltiazem (inhibidor de los canales de calcio) y/o quinacrina (inhibidor de la fosfolipasa A2) en diferentes animales de experimentación, consiguiendo reducir la translocación bacteriana al disminuir la lesión de la mucosa intestinal producida por el "shock" hemorrágico (32). La permeabilidad de varias macromoléculas, así como la endotoxemia, están aumentadas en los estados de "shock" experimental inducidos por Rusell y cols. merced a una profunda alteración de la función fisiológica de la barrera mucosa intestinal (33).

Otro importante factor propuesto en los fenómenos de translocación bacteriana es el estado nutricional, habiéndose observado cómo la misma integridad de la mucosa del tracto digestivo depende de una adecuada nutrición. En un estudio se pudo comprobar que el estado de malnutrición asociado a endotoxemia se acompañaba más fácilmente de translocación bacteriana (34). Por el contrario, se ha comprobado que la adición de suplementos de lactoferrina en la alimentación podría inhibir los mecanismos de translocación bacteriana, probablemente mediante la supresión del sobrecrecimiento bacteriano, en los modelos experimentales (35).

IMPLICACIONES CLÍNICAS

La alimentación enteral parece ofrecer mayores ventajas que la nutrición parenteral en cuanto a los mecanismos de protección frente a la atrofia vellositaria de la mucosa intestinal, el mantenimiento de la flora intestinal habitual y el descenso de la translocación bacteriana mediante la estabilización del estado inmunológico local (36). Las pautas que incluyen fibra en la alimentación pueden dar lugar a una disminución de la translocación bacteriana, independientemente de su contenido en mucina, gracias a la protección que ofrece sobre la arquitectura de la pared intestinal respecto a las dietas basadas en la nutrición parenteral (37). La nutrición parenteral por vía intravenosa se ha relacionado claramente con pérdida de la función de barrera en la mucosa intestinal y con mayor facilidad para la translocación bacteriana (38).

Además, se han observado diferencias significativas entre el aporte de nutrientes por vía parenteral frente a la nutrición enteral respecto al grado de atrofia intestinal, disfunción hepática, translocación bacteriana y disfunción inmunológica a favor de la nutrición enteral (39, 40). Sin embargo, en niños con síndrome del intestino corto se apreció un incremento de los episodios de sepsis por microorganismos gramnegativos después de la administración de suplementos de nutrición enteral, sugiriendo un aumento de los fenómenos de translocación bacteriana (41). Al parecer, de forma experimental se ha comprobado que las variaciones en el índice de translocación bacteriana se relacionan con la longitud del intestino y la intensidad de su colonización (42). Cuando se llevan a cabo suplementaciones de la dieta con diferentes aditivos como arginina, glutamina o aceite de pescado, parece observarse una disminución de la translocación bacteriana y de la mortalidad por sepsis de origen digestivo y una mejora en la supervivencia (43). Por otro lado, la translocación bacteriana aumentó en los modelos experimentales de animales que fueron sometidos a periodos de ayuno tras la producción de una hemorragia no fatal, frente a los que siguieron una dieta normal (44), disminuyendo la translocación bacteriana cuando se empleó una alimentación suplementada con IgA (45). De igual forma se observó una reducción en la translocación bacteriana al emplear experimentalmente dietas suplementadas con mezclas de nucleósidos y nucleótidos que actuaban sobre los sustratos de la mucosa intestinal inhibiendo diferentes endotoxinas (46). También la alimentación enriquecida con harina de avena fermentada con cepas muy específicas de Lactobacillus (L. reuteri R2LC) protegió a los animales con fallo hepático agudo por hepatectomía parcial de los fenómenos de translocación bacteriana frente a los animales con dieta de harina no fermentada (47), atribuyendo este efecto protector a la mejoría en la ecología intestinal.

La nutrición parenteral con complejos lipídicos modifica la tasa y distribución de citocinas tanto en el intestino como en el bazo de los animales tratados, favoreciendo la translocación bacteriana (48), al igual que el déficit en vitamina A mediante la disfunción de linfocitos T y variaciones en la concentración de interferón-g y diferentes interleucinas (49).

El fenómeno de translocación bacteriana en animales de experimentación sometidos a situaciones de estrés y en seres humanos en estado crítico puede acrecentarse con determinados factores neuroinmunológicos asociados a un estado nutricional inapropiado. El efecto de la nutrición parenteral sobre la atrofia vellositaria intestinal y la alteración de los títulos de IgA se han modificado con la administración del neuropéptido bombesina (50). De igual manera, se ha demostrado que el aporte de nutrición parenteral total modificada con una dieta libre de grasas y aporte de glucosa hipertónica induciría una actividad simpática capaz de hacer variar los fenómenos de translocación bacteriana (51). Una excelente y más profunda revisión sobre el estado nutricional y su relación con la translocación bacteriana ha sido publicada recientemente en nuestro medio (52).

Otras situaciones menos estudiadas, como la producción de abscesos intraabdominales experimentales y la inducción de translocación bacteriana, son fenómenos no tan bien conocidos, al igual que el empleo de endotoxina por vía intraperitoneal, que tiene capacidad de producir colonización de los ganglios mesentéricos por diferentes bacterias por mecanismos todavía no bien determinados (53). El hecho de que la obstrucción intestinal pueda causar translocación bacteriana hasta en un 59% de los casos frente al 4% observado en otros procesos intestinales tampoco ha sido explicado de manera completa y definitiva (54).

La intervención sobre la cascada de las interleucinas en situaciones de estrés y sepsis podría favorecer el control de los fenómenos de translocación bacteriana y de fallo multiórganico complejamente interrelacionados. La supervivencia pareció mejorar en algún estudio experimental con animales sometidos a injuria grave por quemaduras al complementar la alimentación forzada con anticuerpos antiinterleucina-6, respecto al grupo control, durante la sepsis de origen digestivo (55). Anteriormente también hemos comentado el efecto protector de la bombesina reduciendo la translocación bacteriana (50-56). Extrapolando al ser humano y a la clínica, en el paciente con grandes quemaduras se ha documentado un significativo descenso en las tasas de linfocitos CD3, CD4 y del cociente CD4/CD8, factores favorecedores y predisponentes a la infección y a la translocación bacteriana (57, 58).

El acontecimiento final de muchos pacientes en estado crítico es el fallo multiorgánico, que se puede alcanzar bien a través de un estado de inflamación generalizada y anoxia tisular sin fenómenos de sepsis o bien por fallo inmunológico junto con sepsis asociada (2). Parecen existir algunas evidencias que apuntarían al intestino como uno de los santuarios en que se originaría el proceso fisiopatológico desencadenante del fallo multiorgánico (59).

No sólo las bacterias han sido implicadas en la translocación bacteriana; se sabe que levaduras del género Candida pueden emigrar también a través de la luz intestinal y llegar a los ganglios linfáticos mesentéricos. Condiciones como una baja perfusión intestinal, endotoxemia y cirugía previa se han asociado a translocación fúngica (60).

IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS Y PREVENTIVAS

En este contexto se hace necesario un acercamiento terapéutico integral al paciente críticamente enfermo con el fin de disminuir el fenómeno de translocación bacteriana y sus repercusiones negativas. Actualmente se están empleando para ello diferentes medidas encaminadas a disminuir la carga bacteriana entérica mediante procedimientos de descontaminación intestinal selectiva, uso racional y adecuado de antimicrobianos, medidas posicionales antirreflujo durante la estancia en unidades de cuidados intensivos, mejoría del estado inmunológico y de los mecanismos de defensa del huésped mediante inmunoestimuladores y factores promotores o de crecimiento, utilización de una apropiada nutrición suplementaria y tratamiento intensivo del "shock" endotóxico con la intención de modificar este trascendental mecanismo patogénico promotor del fallo multisistémico que es la translocación bacteriana (61-66). Quizás parte de la investigación actual sobre la intervención en el fenómeno de translocación bacteriana debiera fomentar los estudios sobre la función que podrían desempeñar las prostaglandinas, especifícamente la prostaciclina (PGI2), en el paciente sometido a cirugía mayor abdominal y a otras injurias orgánicas graves. En algunos trabajos ya se ha apreciado cómo la prostaciclina endógena puede preservar la perfusión esplácnica y la integridad de la mucosa intestinal en los pacientes sometidos a cirugía abdominal mayor (67), además de mejorar el pH intramucoso gástrico en pacientes con "shock" séptico. Evidentemente, la inhibición de la vía de la ciclooxigenasa mediante algunos antiinflamatorios no esteroideos concedería la oportunidad de incrementar la endotoxemia y la translocación bacteriana al impedir la liberación local de prostaciclina, lo que obligaría a usar muy cautelosamente estos fármacos.

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