Chlamydia pneumoniae: su asociación con el asma y la enfermedad cardiovascular. Intervenciones terapéuticas

J. García Barbal Departamento I + D, Hoechst Marion Roussel, Barcelona.

Chlamydia pneumoniae es la tercera y más reciente de las especies descritas de Chlamydia (1) después de C. trachomatis y C. psittaci. La Chlamydia es un microorganismo gramnegativo, de crecimiento intracelular obligado y agente causal frecuente de infecciones en el aparato respiratorio, entre las que se incluyen neumonías, faringitis, sinusitis y reagudizaciones de bronquitis crónicas (2, 3). Así mismo, se han descrito otras enfermedades asociadas con C. pneumoniae tales como el eritema nodoso, el síndrome de Guillain-Barré, la tiroiditis, la artritis, la encefalitis y la endocarditis con hemocultivo negativo (4, 6). Los estudios de seroprevalencia realizados indican que más de un 50% de los adultos y un 75% de los ancianos presentan anticuerpos IgG frente a C. pneumoniae, siendo frecuentes la infección y la reinfección a lo largo de la vida (7).

El asma es un proceso caracterizado por una obstrucción reversible de la vía area, que se acompaña de inflamación y de un aumento de la reactividad frente a diversos estímulos. Su gravedad depende de una serie de criterios que se señalan en la Tabla 1.

Tabla 1. Clasificación del asma según su gravedad.
  Leve Moderada Grave
Frecuencia de síntomas <1/semana <1/semana Diaria, con
frecuentes reagudizaciones
Tolerancia al ejercicio Buena Disminuida Muy disminuida
Asma nocturna <1-2/mes 2-3/semana Muy frecuente
Absentismo laboral/escolar Escaso Frecuente Muy frecuente
PEFR >80% teórico 60%-80% teórico <60% teórico
Variabilidad <20% 20%-30% >30%
Tratamiento a largo plazo Poco frecuente Corticoides inhalados
+broncodilatadores		 Corticoides inhalados
+broncodilatadores
+corticoides orales

Los macrólidos son antibióticos bien establecidos para el tratamiento de las infecciones de las vías respiratorias. La sensibilidad de C. pneumoniae frente a los distintos miembros de este grupo, estudiada por varios autores, se recoge en la Tabla 2.

Tabla 2. Actividad in vitro de los macrólidos frente a C. pneumoniae (CMI en mg/l).
  Autor
(ref.)
[cepa]
  Orfila
(33)
[IOL]		 Chirgwin
(34)
[TW183]		 Ridgway
(35)
[TW183]
Eritromicina 1 0,06 0,06
Josamicina 0,25   0,25
Roxitromicina 0,05 0,125 0,25
Claritromicina 0,25 0,015 0,007
Azitromicina   0,06 1
Doxiciclina 0,25 0,125 0,25

Desde el inicio de la década de 1990 diferentes publicaciones han sugerido la existencia de una asociación entre los episodios asmáticos agudos y/o las reagudizaciones de asma previa y la infección por C. pneumoniae (8, 13).

Ensayos clínicos abiertos han puesto de manifiesto que el tratamiento con antibióticos activos frente a Chlamydia da lugar a una mejoría en la mitad de los pacientes con asma de moderada a grave (10).

El estudio CARM (Chlamydia Asthma Roxithromycin study) (14) tiene como objetivo demostrar el efecto beneficioso del tratamiento con roxitromicina en pacientes asmáticos estables con serología positiva para C. pneumoniae. En el estudio, con diseño doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, los pacientes, tras un periodo de muestreo de dos semanas, reciben roxitromicina (150 mg b.i.d.) o placebo durante 6 semanas y posteriormente se efectúa un periodo de seguimiento postratamiento de 6 meses. El estudio se desarrolla en Nueva Zelanda, Australia, Italia y Argentina y sus características se encuentran recogidas en la Tabla 3.

Los primeros resultados obtenidos de los 318 pacientes con serología disponible confirman que un 82% de los mismos presentan serología positiva para C. pneumoniae con títulos de IgG >16. El 53% de estos últimos presentan títulos de IgG >64 y un 20% títulos de IgA >16. Sólo un 18% de los pacientes presentan serología negativa.

En un modelo de regresión lineal, los títulos elevados de IgA se asocian con la utilización de dosis altas de corticosteroides (p <0.0005) y con una mayor frecuencia de hospitalización por asma en los últimos cinco años (p <0.0075). Por otro lado, los títulos elevados de IgG se asocian a dosis altas de corticosteroides (p <0.002), sexo masculino (p <0.002), tabaco (p <0.02) y porcentajes inferiores del FEV1 con respecto al valor teórico (p <0.001).

El 50% de los pacientes asmáticos incluidos en el estudio cumplen con los criterios serológicos propuestos de infección crónica (IgG 31:64 y/o IgA 31:216). Considerando un título de IgG >1:16 como indicativo de infección, el 80% de la población del estudio tiene serología positiva, mientras que únicamente la presenta el 40% a 50% de la población general. Los resultados finales de este estudio proporcionarán una evidencia adicional sobre el papel de la infección crónica por C. pneumoniae en el asma crónica y la asociación entre los marcadores tradicionales de gravedad de la enfermedad y los títulos de anticuerpos, así como datos sobre la eficacia de la intervención terapéutica con roxitromicina en los síntomas del asma y su posible correlación con la serología.

Se han descrito efectos antiinflamatorios tanto para la eritromicina como para la roxitromicina, que son evidentes a dosis inferiores a las habitualmente utilizadas como antiinfecciosos (15). En estudios realizados en pacientes con panbronquiolitis difusa que recibieron tratamiento con eritromicina (600 mg/día) o roxitromicina (150 mg/día), ambos macrólidos redujeron significativamente (p <0.001) la actividad quimiotáctica de los neutrófilos, los títulos de interleucina 1 b e interleucina 8 y los leucotrienos en el líquido del lavado broncoalveolar. Este efecto se ve también reflejado en el FEV1 después del tratamiento (p <0.001) (16).

Tabla 3. Estudio CARM (Chlamydia Asthma Roxithromycin Multinational ).
Criterios de inclusión Criterios de exclusión
- Pacientes de ambos sexos con edad entre 18 y 60 años
- Asma sintomática moderada o leve
FEV1>=50% valor teórico
Puntuación síntomas asma >=2
(día + noche) o >1 (noche)
o 7 en los últimos 14 días antes del inicio del tratamiento
- Prueba broncodilatación positiva
- Serología positiva para C. pneumoniae
IgG >=64 y/o IgA >16
- Asma estable al menos un mes antes de la aleatorización
- Consentimiento informado
 - Asma grave (FEV1 <50% teórico)

- Tratamiento con macrólidos, quinolonas o tetraciclinas
3 semanas en los últimos 4 meses
o dentro de las 4 últimas semanas
- Corticoides orales/parenterales en el último mes
- Cambio en el tratamiento del asma en el último mes
- Reagudización del asma o infección respiratoria en las últimas dos semanas
- Insuficiencia renal, hepática o pancreática
- Hipersensibilidad a los macrólidos

Los futuros ensayos clinicos dirigidos a investigar la asociación entre C. pneumoniae y asma deben considerar la necesidad de evidenciar si la mejoría clínica observada (número de crisis, hospitalizaciones, PEFR, medicación de rescate) en los pacientes asmáticos tratados con roxitromicina se debe a su acción antibiótica directa sobre el patógeno o bien puede ser debida a su actividad antinflamatoria asociada. Estos estudios deberían incluir pacientes asmáticos estables, independientemente de su seropositividad a C. pneumoniae, además de un grupo placebo y proporcionar un tamaño de muestra suficiente para conseguir el poder estadístico necesario para establecer las conclusiones.

Las nuevas investigaciones sobre el asma y su asociación con C. pneumoniae deben incorporar estudios en poblaciones amplias, el desarrollo de métodos diagnósticos fiables y fáciles de implementar y el mejor conocimiento de los mecanismos inflamatorios que tienen lugar en la vía aérea, incluyendo la posible interacción de la infección crónica y la atopia. La utilización de macrólidos en esta enfermedad, su dosificación y la duración del tratamiento, son cuestiones que sólo podrán resolverse, en el futuro, mediante ensayos clínicos confirmatorios, correctamente diseñados, que pongan de relieve su importancia clínica en todos los grupos de edad y que demuestren la validez del concepto de asma infecciosa.

En la década de 1940 se descubrió que C. trachomatis, agente causal del linfogranuloma venéreo, además de los vasos linfáticos podía también provocar la oclusión de los vasos sanguíneos (17). Así mismo, se puso de manifiesto que pacientes con enfermedad arterial, sin signos de linfogranuloma, presentaban una reacción de hipersensibilidad a la prueba intradérmica de Frei (18). Estos hallazgos pasaron inadvertidos o fueron olvidados durante más de 40 años. Desde 1988 diferentes publicaciones han puesto de manifiesto la asociación de C. pneumoniae, enfermedad coronaria y arterioscierosis (19, 24). C. pneumoniae se ha aislado en las placas de ateroma obtenidas por arterectomía o procedentes de autopsias, estando presente en el 30% a 50% de las placas de ateroma y no habiéndose detectado, más que ocasionalmente, en las zonas sanas adyacentes (25, 27). También ha sido posible su aislamiento y cultivo al menos en una ocasión (28). Estos hallazgos ponen de relieve que C. pneumoniae no sólo está presente en la placa de ateroma sino que en ella es viable su crecimiento.

Datos fisiopatológicos y clínicos apuntan que la desestabilización y posterior rotura de la placa de ateroma y la liberación de mediadores proagregantes son la causa de la mayor parte de los episodios de angina inestable e infarto, con y sin onda Q, que forman parte del espectro definido como síndrome coronario agudo (29, 30).

Recientemente han ido apareciendo publicaciones de trabajos de intervención terapéutica con antibióticos activos frente a C. pneumoniae en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio. Gupta y cols. (31) publicaron los efectos de un tratamiento con azitromicina en pacientes de sexo masculino con infarto de miocardio previo. El estudio se realizó en 213 pacientes que fueron clasificados en seronegativos, intermedios (IgG 1/8-1/32) y seropositivos (IgG 31/64), dependiendo del título de anticuerpos frente a C. pneumoniae. Los 72 pacientes clasificados como seropositivos, por dos serologías positivas confirmatorias, fueron aleatorizados a recibir placebo (n = 20), azitromicina 500 mg/día durante 3 días (n = 28) o azitromicina 500 mg/día durante 3 días con repetición de la misma pauta al cabo de 3 meses (n = 12). Doce pacientes no fueron aleatorizados por distintas razones (Fig. 1). El análisis de los datos se realizó considerando cuatro grupos de pacientes: los seronegativos, los intermedios, los tratados con azitromicina y los tratados con placebo o no aleatorizados. Los resultados del estudio se recogen en la Tabla 4. Los autores concluyen que no existen diferencias significativas en el número de eventos entre los pacientes seropositivos tratados con la pauta simple o doble de azitromicina y los pacientes seronegativos. Aunque el análisis conjunto de pacientes aleatorizados, no aleatorizados y seronegativos pueda ser objeto de críticas de método, lo cierto es que el análisis de los pacientes aleatorizados (40 a azitromicina y 20 a placebo) proporciona una c2 de 3,534 (p = 0.06) a favor del tratamiento activo. Diecisiete de los 40 (43%) pacientes que recibieron azitromicina mostraron un descenso del título de anticuerpos IgG frente a 2 de 20 (10%) en el grupo placebo (p = 0.02), lo que apunta que el aumento del título de anticuerpos IgG frente a C. pneumoniae puede ser un predictor de futuros eventos cardiovasculares.

Tabla 4. Resultados del estudio de Gupta y cols. (31).
  Eventos
cardiovasculares*
n (%)		 Odds ratio no ajustada Odds ratio ajustada
C. pneumoniae (�) (n = 59) 4 (7%)    
C. pneumoniae intermedios
(n = 74)		 11 (15%) 2,4 (0,7-8,0) 2,0 (0,6-6,8)
C. pneumoniae (+), no aleatorizados/placebo (n = 40) 11 (28%) 5,2 (1,5-17,8)+ 4,2(1,2-15,5)++
C. pneumoniae (+), azitromicina
(n = 40)		 3 (8%) 1,1 (0,2-5,3) 0,9 (0,2-4,6)

Más recientemente se han publicado los primeros resultados del estudio ROXIS (Roxithromycin in Ischemic Syndromes) (32) y los editoriales aparecidos al respecto demuestran el creciente interés despertado por sus hallazgos, que podrían ser equiparables a lo que supuso en su momento la demostración de la asociación entre Helicobacter pylori y la enfermedad ulcerosa. Este estudio, diseñado como un estudio piloto, tiene como objetivo evaluar la respuesta al tratamiento con roxitromicina (150 mg b.i.d.) frente a placebo, durante 30 días, añadido al tratamiento habitual en 202 pacientes con angina inestable o infarto sin onda Q independientemente de la seropositividad o seronegatividad frente a C. pneumoniae. Los criterios de inclusión y exclusión se presentan en la Tabla 5. El estudio propone un seguimiento de 6 meses para estos pacientes. La variable principal seleccionada es una variable compuesta que incluye el número de episodios de isquemia recurrente grave (definida por dolor torácico de más de 5 minutos de duración con cambios en el segmento ST y en la onda T del electrocardiograma o necesidad de revascularización en las siguientes 24 horas), infarto de miocardio (aumento de al menos dos veces el valor de la CK y fracción MB > 3%) y muerte de causa isquémica. La variable secundaria incluye la serología frente a C. pneumoniae y la proteína C reactiva. La Fig. 2 muestra los resultados del estudio, que ponen de manifiesto una reducción significativa (p = 0.32) del número de eventos cardiovasculares en el grupo tratado con roxitromicina frente al placebo a los 31 días de iniciado el tratamiento. Si bien estos resultados son preliminares, este estudio, cuando finalice, permitirá evaluar la utilidad de la adición de roxitromicina al tratamiento estándar en los pacientes con enfermedad coronaria. Así mismo, permitirá establecer las bases para un estudio confirmatorio posterior con suficiente potencia estadística. Los futuros estudios clínicos pueden seguir dos direcciones complementarias: el tratamiento y la prevención. En los estudios curativos, o de intervención aguda, el tratamiento debería instaurarse inmediatamente tras la aparición de un evento cardiovascular, probablemente infarto de miocardio, de modo que la intervención actuaría sobre los eventos cardiovasculares iniciales tras el infarto e iría dirigida a conseguir la estabilización de la placa de ateroma. Estos estudios permitirían evidenciar la asociación entre síndrome coronario agudo y serología positiva para C. pneumoniae. Esta aproximación supondría también la asunción de que existe una reactivación del proceso mediada por C. pneumoniae. La duración del tratamiento y la existencia de posibles factores de riesgo para la reinfección son dos aspectos que están sujetos a discusión. Por otro lado, los estudios de prevención podrían incluir pacientes con enfermedad cardiovascular previa (infarto de miocardio, angina inestable) asumiendo que al tratar la infección se actuaría reduciendo el riesgo cardiovascular. Esta intervención iría en favor de una actuación para proteger la placa de ateroma evitando su desestabilización o rotura. Los resultados positivos apoyarían la asociación entre infección crónica por C. pneumoniae y enfermedad cardiovascular crónica, pero quedaría al menos una pregunta sin contestar: ¿deberían estos pacientes ser tratados de por vida? Las respuestas a estas cuestiones mediante la realización de ensayos clínicos con suficiente poder estadístico permitirán establecer con claridad el papel de C. pneumoniae en afecciones como el asma y la enfermedad cardiovascular.

Tabla 5. Estudio ROXIS (32).
Criterios de inclusión Criterios de exclusión
- Edad >21 años
- Episodio de angina >10 min en las últimas 48 horas
- Evidencia de enfermedades isquémicas en el ECG:
Descenso segmento ST
Elevación ST >0,1 mv (<15 min)
Inversión de la onda T al menos en
2 derivaciones consecutivas
- Elevación de enzimas cardiacas (CK, CKMB)
- Historial de infarto, angioplastia transluminal percutánea o
by-pass aortocoronario
- Angiografía con obstrucción >70%
 - Evolución del episodio a infarto con onda Q
- Bloqueo de rama izquierda
- Insuficiencia hepática o renal
- Insuficiencia cardiaca congestiva
- Contraindicación para los macrólidos

BIBLIOGRAFÍA

  1. Grayston, J.T., Kuo, C.C., Campbell, L.A. y cols. Chlamydia pneumoniae sp. nov. for Chlamydia sp. strain TWAR. Int J Syst Bacteriol 1989; 39: 88-90.
  2. Beaty, C.D., Grayston, J.T, Wang, S.P., Kuo, C.C., Reto, C.S., Martin, T.R. Chlamydia pneumoniae, strain TWAR, infection in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 1408-1410.
  3. Blasi, F., Legnani, D., Lombardo, V.M. y cols. Chlamydia pneumoniae infection in acute exacerbations of COPD. Eur Respir J 1993; 6: 19-22.
  4. Haidl, S., Ivarsson, S., Bjerre, I., Persson, K. Guillain-Barré syndrome after Chlamydia pneumoniae infection. N Engl J Med 1992; 326: 576-577.
  5. Marie, T.J. Harczy, M., Mann, O.E. Culture-negative endocarditis probably due to Chlamydia pneumoniae. J Infect Dis 1990; 161: 127-129.
  6. Socan, M., Veovic, B., Kese, D. Chlamydia pneumoniae and meningoencephalitis. N Engl J Med 1994; 331: 406.
  7. Saikku, P. The epidemiology and significance of Chlamydia pneumoniae. J Infect 1992; 25: 27-34.
  8. Hahn, D.L., Dodge, R.W., Golubjatnikov, R. Association of Chlamydia pneumoniae (Strain TWAR) infection with wheezing, asthmatic bronchitis and adult onset asthma. JAMA 1991; 266: 225-230.
  9. Hahn, D.L., Golubjatnikov, R. Asthma and Chlamydia infection: A case series. J Fam Pract 1994; 40: 589-595.
  10. Hahn, D.L. Treatment of Chlamydia pneumoniae infection in adult asthma: A before-after trial. J Fam Pract 1995; 41: 345-351.
  11. Alegra, L., Blasi, F., Centanni, S. y cols. Acute exacerbations of asthma in adults: Role of Chlamydia pneumoniae infection. Eur Respir J 1994; 7: 2165-2168.
  12. Emre, U., Roblin, P.M., Gelling, R.N. y cols. The association of Chlamydia pneumoniae infection and reactive airway disease in children. Arch Pediatr Adolesc Med 1994; 148: 727-732.
  13. Emre, U., Sokolovskaya, N., Roblin, P.M. y cols. Detection of antiChlamydia IgE in children with reactive airway disease. J Infect Dis 1995; 172: 265-267.
  14. Jenkins, C. y cols. Chlamydia pneumoniae Asthma Roxithromycin Multinational Study (CARM): Relationship of antibody titres to clinical features. 4th Fourth International Conference on Macrolides, Azalides, Streptogramins and Ketolides, Barcelona, Spain 1998; 12.
  15. Hoiby, N. Diffuse panbronchiolitis and cystic fibrosis: East meets West. Thorax 1994; 49: 531-532.
  16. Jun-Ichikadota. Non-antibiotic effect of antibiotics. Clin Microbiol Infect 1996; 1 (Suppl. 2): 20-22.
  17. Coutts, W.E. Lymphogranuloma venereum, general review. Bull WHO 1950; 2: 545-562.
  18. Schachter, J. y cols. Lymphogranuloma venereum I. Comparison of the Frei test, complement fixation test, and isolation of the agent. J Infect Dis 1969; 120: 372-375.
  19. Saikku, P., Leinonen, M., Mattila, K. y cols. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction. Lancet 1988; 2: 983-986.
  20. Saikku, P. Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor in acute myocardial infarction. Eur Heart J 1993; 14 (Suppl. K): 62-65.
  21. Odeh, M., Oliven, A. Chlamydia infections of the heart. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992; 11 (10): 885-893.
  22. Grayston, J.T., Kuo, C., Campbell, L.A., Benditt, E.P. Chlamydia pneumoniae, strain TWAR, and atherosclerosis. Eur Heart J 1993; 14 (Suppl. K): 66-71.
  23. Thom, D.H., Grayston, J.T., Siscovick, D.S., Wang, S.P., Weiss, N.S., Daling, J.R. Association of prior infection with Chlamydia pneumoniae and angiographically demonstrated coronary artery disease. JAMA 1992; 268: 68-72.
  24. Valtonen, V.V. Infection as a risk factor for infarction and atherosclerosis. Ann Med 1991; 23 (5): 539-543.
  25. Kuo, C.C., Gown, A.M., Benditt, E.P., Grayston, J.T. Detection of Chlamydia pneumoniae in aortic lesions of atherosclerosis by immunocytochemical stain. Arterioscler Thromb 1993; 13: 1501-1504.
  26. Campbell, L.A., O�Brien, E.R., Cappuccio, A.L. y cols. Detection of Chlamydia pneumoniae (TWAR) in human coronary atherectomy tissues. J Infect Dis 1995; 172: 585-588.
  27. Kuo, C.C., Grayston, J.T., Campbell, L.A., Goo, Y.A., Wissler, R.W., Benditt, E. Chlamydia pneumoniae (TWAR) in coronary arteries of young adults (15-34 years old). Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 6911-6914.
  28. Ramírez, J., Ahkee, C., Ganzel, B. y cols. Isolation of Chlamydia pneumoniae (Cp) from the coronary artery of a patient with coronary atherosclerosis. 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco 1995; abstract 359.
  29. Gurfinkel, E., Duronto, E., Cerda, M. y cols. Patients with unstable angina related with C reactive protein and Chlamydia pneumoniae infection. Eur Heart J 1996; 17: 578.
  30. Auntman, E., Braunwold, E. Acute myocardial infarction. En: Harrison�s principles of internal medicine. McGraw-Hill, New York 1998; 1352-1365.
  31. Gupta, S., Leatham, E.W., Carrington, D., Mendall, M.A., Kaski, J.C., Camm, A.J. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events, and azithromycin in male survivors of myocardial infarction. Circulation 1997; 96 (2): 404-407.
  32. Gurfinkel, E., Bozovich, G., Daroca, A., Beck, E., Mautner, B. for the ROXIS study group. Randomized trial of roxithromycin in non Q-wave coronary syndrom: ROXIS pilot study. Lancet 1997; 350: 404-407.
  33. Orfila, J., Haider, F. In vitro activity of roxithromycin on C. pneumoniae. 1st International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins, Santa Fe, USA 1992; Abst. 149-33.
  34. Chirgwin, K., Roblin, P.M., Hammerschlag, M.R. In vitro susceptibilities of Chlamydia pneumoniae (Chlamydia sp. strain TWAR). Antimicrob Agents Chemother 1989; 33 (9): 1634-1635.
  35. Fenelon, L.E., Mumtaz, G., Ridgway, G.L. The in-vitro antibiotic susceptibility of Chlamydia pneumoniae. J Antimicrob Chemother 1990; 26 (6): 763-767.


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