En los últimos años, diferentes publicaciones hacen referencia al impacto que puede tener el consumo de antibióticos por animales en el desarrollo de resistencias en microorganismos de interés en medicina humana (1-10). En este sentido, se ha relacionado el consumo del glucopéptido avoparcina como promotor del crecimiento de animales con el desarrollo de resistencia a vancomicina en enterococos (4, 11-14). Existen asimismo referencias de un incremento en el grado de resistencia a quinolonas en Escherichia coli y Campylobacter de origen animal y humano, que podría estar relacionado con el amplio consumo de dichos antibióticos en profilaxis o terapéutica animal (15, 16), además de su uso en humanos. Para analizar este tema nos podemos plantear varias cuestiones.

�CON QUÉ FINALIDAD SE CONSUMEN ANTIBIÓTICOS EN VETERINARIA Y CUÁNTO SUPONE DESDE EL PUNTO DE VISTA CUANTITATIVO?

En los animales se utilizan antibióticos con tres finalidades: terapéutica, profiláctica (como en humanos) y como promotores del crecimiento, especialmente en monogástricos (aves y cerdos), disminuyendo de este modo el coste de las producciones. En cuanto a los datos referentes al consumo de antibióticos en veterinaria en España, disponemos de la aproximación realizada por Pérez-Gorricho y Baquero (17), que estimaron que en 1984 el consumo de antibióticos como promotores del crecimiento fue de 250 TM, mientras que los destinados al consumo humano fueron 365 TM. Por otro lado, Díez y Calderón (18) refieren un volumen de ventas en 1995 de productos farmacológicos en sanidad animal de 13.646 millones de pesetas (98% de los cuales fueron antiinfecciosos). El consumo de quinolonas y macrólidos en veterinaria supuso en 1996 en España un gasto de 1695 y 1452 millones de pesetas, respectivamente (18). Existen diferentes datos en cuanto al consumo de antibióticos como promotores del crecimiento en animales en otros países. Así, en EE.UU. supone aproximadamente el 50% del consumo total de antibióticos, 4 o 5 veces la cantidad de antibióticos empleada en terapéutica animal, y aproximadamente 8000 TM/año (especialmente de penicilina y tetraciclina) (19), aunque otros autores lo estiman en 1000 TM/año (2). El consumo de antibióticos en Suecia en 1980 fue de 43,3 TM, de las cuales 14,6 se utilizaron como promotores del crecimiento y 28,7 con fines terapéuticos (20). En cuanto al consumo concreto de vancomicina y avoparcina, en 1993 se consumieron en Dinamarca 22 kg de vancomicina en humanos frente a 19 TM de avoparcina en animales (21).

¿DESDE CUÁNDO SE VIENEN UTILIZANDO LOS ANTIBIÓTICOS COMO PROMOTORES DEL CRECIMIENTO EN ANIMALES?

La utilización de antibióticos como promotores del crecimiento en animales ha sido una práctica habitual desde la década de 1950, cuando se descubrió que pequeñas dosis de tetraciclina mejoraban el crecimiento (22). En aquel momento se desestimó el efecto que el consumo de estos "factores nutricionales" pudiera tener sobre la resistencia. De esta manera, hasta principios de los años 1970 se utilizaron en animales antibióticos de uso en humanos con fines de engorde (tetraciclina, penicilina, cloranfenicol, etc.). A finales de la década de 1960 y durante los primeros 1970 surgieron las primeras voces de alerta sobre el incremento de resistencias al cloranfenicol en Salmonella y la posible implicación del consumo de antibióticos como promotores del crecimiento. En 1969 se publicó el informe británico Swann (23), que recomendaba que no se utilizasen en animales antibióticos que fuesen a ser empleados posteriormente en humanos, o antibióticos que seleccionasen resistencias cruzadas. Esta recomendación fue seguida en Europa y Canadá, pero no en EE.UU., donde aún hoy se siguen utilizando con este fin la penicilina y la tetraciclina. El informe Swann dejaba abierta la puerta al uso como promotores de crecimiento a antibióticos que no fueran utilizados en humanos, siempre y cuando no se hubiese demostrado la selección de resistencias. Por esta razón, en 1975 se inició el consumo de avoparcina para engorde, así como de otros antibióticos como la tilosina (macrólido de 16 átomos) y la virginiamicina (estreptogramina). Lo que no se tuvo en cuenta entonces es que el consumo de antibióticos estructuralmente relacionados podía seleccionar los mismos mecanismos de resistencia. La avoparcina es una molécula similar a la vancomicina y además posee los mismos mecanismos de acción y de resistencia. Se ha permitido el consumo de este antibiótico en Europa y Australia, pero no en EE.UU. ni Canadá. Sin embargo, a raíz de los estudios que relacionaban el consumo de avoparcina con la resistencia a vancomicina (4, 11-13), la Unión Europea ha prohibido cautelarmente el consumo de dicho antibiótico en animales a partir de abril de 1997, hasta una posterior revisión del tema en diciembre de 1998 (24). Con anterioridad a esta fecha y por las mismas razones se prohibió su uso en Dinamarca (mayo 1995), Noruega (junio de 1995) y Alemania (enero de 1996). Se sigue permitido, no obstante, el uso de otros antibióticos como promotores del crecimiento: tilosina, espiramicina, virginiamicina, avilamicina, bacitracina, salinomicina y monensina sódica. En terapéutica y profilaxis animal se utilizan entre otros el enrofloxacino (fluoroquinolona), la apramicina (aminoglucósido) y la cefquinona (equivalente a una cefalosporina de cuarta generación).

¿CÓMO SE REGULA EL CONSUMO DE ANTIBIÓTICOS EN ANIMALES?

Hasta el año 1995 no se exigía receta para la prescripción de medicamentos veterinarios. Con frecuencia el propio ganadero, basándose en su experiencia o bajo la supervisión de un veterinario, decidía qué antibióticos utilizar con fines terapéuticos o profilácticos. En 1995, tras la promulgación de la ley 25/1990 del medicamento (25), se actualizan las normas que regulan la utilización de la receta veterinaria para terapéutica y para los piensos medicamentosos, que con frecuencia se utilizan en profilaxis (26, 27). En dicha receta deben constar los periodos de supresión para cada antibiótico y especie animal, esto es, los tiempos de espera que tienen que transcurrir entre la última aplicación de un antibiótico y el sacrificio de los animales tratados o bien el aprovechamiento de sus producciones. Esta legislación debe desarrollarse posteriormente en cada una de las diferentes comunidades autonómicas y, por ejemplo en La Rioja, en septiembre de 1997 se publicó el Decreto 46/1997 (28) que regula el uso de la receta veterinaria.

La receta veterinaria no se aplica en el caso de los promotores del crecimiento, considerados como aditivos, para los cuales existe una lista positiva legislada (29) y también unos periodos de supresión que se deben respetar. En cualquier caso, dicha lista positiva debería revisarse a la luz de las nuevas investigaciones que se llevan a cabo en este campo. Recientemente se han regulado y legislado las normas de seguridad biológica y la evaluación que debe cumplir cualquier producto (químico o biológico) para ser incluido en la lista de aditivos autorizados en alimentación animal (30). Antes de permitir que una nueva sustancia con actividad antimicrobiana pueda ser incluida en el pienso deberán realizarse estudios de espectro de acción de dicha sustancia y de resistencias cruzadas frente a antibióticos de interés terapéutico.

En España existe el Plan Nacional de Investigación de Residuos (31) que regula la presencia de sustancias inhibitorias del crecimiento bacteriano y otros parámetros en los alimentos de origen animal. Por otro lado, el Consejo de la CEE (32) fija los límites máximos de residuos de medicamentos veterinarios en los alimentos de origen animal.

¿CUÁL ES LA PRESIÓN SELECTIVA SOBRE LA FLORA INTESTINAL EN ANIMALES?

Los antibióticos con fines terapéuticos se consumen a dosis relativamente elevadas durante cortos periodos de tiempo. Por el contrario, cuando se consumen con fines de engorde se utilizan a bajas dosis (subterapéuticas) durante largos periodos de la vida del animal. Si consideramos la presión en términos de mg/kg/año, la presión ejercida por los antibióticos sobre la flora intestinal de los pollos podría ser de casi 10 veces la ejercida por los antibióticos en los humanos (10), y teniendo en cuenta las bajas dosis empleadas para el engorde, la presión de selección de cepas resistentes puede ser importante. Las dosis subterapéuticas que se administran de estos antibióticos (por ejemplo avoparcina) son en general superiores a las CMI de las cepas sensibles, por lo que ejercen una acción selectiva de cepas resistentes (4).

¿LAS CEPAS RESISTENTES SELECCIONADAS EN ANIMALES PUEDEN TRANSFERIRSE AL HOMBRE?

Diferentes trabajos ponen de manifiesto que se puede producir esta transferencia. En el caso de Salmonella resistente a antibióticos se ha demostrado claramente el paso desde los animales al hombre y el desarrollo posterior de infecciones (33-37). Los estudios llevados a cabo por Pérez- Trallero y cols. (38) sugerían que las mismas cepas de Yersinia enterocolitica con resistencia a cloranfenicol y cotrimoxazol se encontraban en cerdos y en humanos. Por otro lado, se detectó la misma cepa de Enterococcus faecium resistente a vancomicina (vanA) en aislamientos clínicos de diferentes hospitales y en muestras de cerdos analizadas mediante ribotipado (11).

Otro ejemplo de transferencia de mecanismos de resistencia entre los animales y el hombre es el referente a la apramicina, aminoglucósido de uso exclusivo en veterinaria. La apramicina se ha utilizado desde finales de los años 1970 para el tratamiento de diarreas y otros procesos infecciosos por gramnegativos en animales. Posteriormente se han aislado en distintos países bacterias resistentes a la apramicina a partir de animales, particularmente aquellos que habían sido tratados con apramicina (39, 40). El mecanismo de resistencia implicado consiste en una enzima acetiltransferasa AAC(6�)-IV que posee un amplio perfil de sustrato que incluye, además de la apramicina, otros aminoglucósidos que se utilizan en humanos, como gentamicina, tobramicina y netilmicina. Posteriormente, la enzima AAC(6�)-IV se detectó en Enterobacteriaceae en humanos (41, 42), demostrándose una alta homología genética entre los cluster de genes y entre los plásmidos que contienen aacC4 y hpbB de origen humano y animal, y por tanto la transferencia del animal al hombre (43, 44). Los hechos ocurridos después de la introducción de la apramicina en la práctica veterinaria demuestran claramente la relación entre el animal y el hombre y que el control de la diseminación de resistencias a los antibióticos requiere un uso prudente, no sólo en medicina humana sino también en veterinaria. Estudios llevados a cabo por Levy (19) permitieron demostrar que una cepa de E. coli marcada bioquímicamente implantada en un animal podía ser encontrada posteriormente en el intestino de otros animales y de humanos. Vemos, por tanto, que a pesar de que existe cierta especificidad de huésped, las bacterias pueden intercambiarse entre los animales y el hombre, bien directamente o bien a través de la cadena alimentaria.

Además del posible intercambio de bacterias tiene gran interés el intercambio de genes de resistencia entre microorganismos de origen animal y humano. De hecho, las barreras para dicho intercambio son cada vez menores (45), por lo que distintos genes de resistencia pueden ser intercambiados por microorganismos del intestino de los animales, ser adquiridos por microorganismos saprófitos del intestino humano, bien por la cadena alimentaria o directamente, y posteriormente ser transferidos a posibles patógenos que podrían ser diseminados a otros individuos. Por ello, el desarrollo de reservorios de genes de resistencia es algo que se debe conocer, vigilar y, en la medida de lo posible, controlar.

¿QUÉ IMPACTO PUEDE TENER EL CONSUMO DE AVOPARCINA EN ANIMALES EN EL DESARROLLO DE RESISTENCIAS A VANCOMICINA EN ENTEROCOCOS?

En los últimos años, diferentes trabajos llevados a cabo en Europa han puesto de manifiesto la diseminación de cepas de enterococos resistentes a glucopéptidos, pertenecientes al genotipo vanA, en muestras de diferentes orígenes: animal, aguas residuales, alimentos (4, 11-14, 46-49) y heces de individuos voluntarios sanos (2% a 28%) (50, 51). Este hecho se ha relacionado con el consumo de avoparcina como promotor del crecimiento de animales, que puede haber condicionado la selección de dichas cepas resistentes a glucopéptidos en animales y su posterior diseminación en humanos. Los animales pueden representar, por tanto, un reservorio importante de cepas resistentes a glucopéptidos, y un pool de genes vanA (11, 14). No se conoce aún si estas cepas resistentes colonizan de manera transitoria el intestino del hombre, dependiendo de la ingestión previa de alimentos con cepas resistentes a glucopéptidos, o bien llegan a ser un constituyente permanente de la flora intestinal. El porcentaje de cepas resistentes a glucopéptidos respecto a las cepas de Enterococcus sensibles a vancomicina en los individuos colonizados puede ser bajo (£50 UFC/g), incrementándose después de la administracción oral de glucopéptidos (106-108 UFC/g) (51). En cualquier caso, la colonización suele preceder a la infección, por lo que es muy importante llevar a cabo una política de antibióticos adecuada con respecto al consumo de glucopéptidos con objeto de evitar la selección de cepas resistentes a éstos, que pudiesen estar implicadas posteriormente en un proceso infeccioso. En Europa, en general, por el momento se tienen porcentajes bajos de resistencia a vancomicina en cepas de enterococos procedentes de aislamientos clínicos (0% a 2%) (52, 53), aunque en algunas series los porcentajes son más elevados coincidiendo con brotes epidémicos (54). Sin embargo, la existencia de un reservorio de genes vanA en animales y la colonización de humanos por cepas resistentes a los glucopéptidos debe hacernos pensar en la necesidad de controlar dicho reservorio, así como de adoptar las medidas de control de antibióticos en humanos adecuadas para que dichas cepas resistentes a los glucopéptidos que colonizan el intestino de los humanos no se seleccionen y diseminen en el medio hospitalario.

La situación en EE.UU. es muy diferente. No se han detectado por el momento cepas resistentes a los glucopéptidos en heces de individuos de la comunidad no relacionados con el ámbito hospitalario o en animales (55), hecho que podría estar en relación con la no utilización de avoparcina como promotor del crecimiento. Sin embargo, las tasas de resistencia a vancomicina en aislamientos clínicos de enterococos es elevada (9% a 16%, dependiendo del tipo de pacientes) (55-57) y se ha demostrado con frecuencia la diseminación clonal, hospitalaria e interhospitalaria, de cepas resistentes a los glucopéptidos (58, 59).

No se conoce aún cuál es la causa de la diferencia en las tasas de resistencia a vancomicina entre Europa y EE.UU. Podría estar relacionada con diferencias en el uso de los glucopéptidos que condicionarían presiones selectivas específicas en los distintos países. Por ejemplo, en Europa, la administración oral de avoparcina podría haber favorecido la colonización intestinal por cepas resistentes a los glucopéptidos, primero en animales y luego en humanos, vía cadena alimentaria; en EE.UU., por el contrario, la amplia utilización de vancomicina oral o intravenosa en los hospitales podría haber seleccionado cepas resistentes a los glucopéptidos en el entorno hospitalario (60). Ante el peligro potencial que puede representar el reservorio de genes vanA en animales seleccionados por el consumo de avoparcina, resulta acertada la decisión de la Comisión Europea de prohibir el consumo de dicho glucopéptido en animales, aunque debemos ser conscientes de que las cepas resistentes a los glucopéptidos existen en una proporción importante, por lo que se deben adoptar todas las medidas de prudencia y control de antibióticos para que ese pool de genes vanA, que se encuentran en cepas de enterococos que colonizan el intestino de los animales y del hombre, no se seleccione y sean candidatos como patógenos o se transfieran los determinantes de resistencia a otras especies como Staphylococcus.

¿QUÉ INFLUENCIA PUEDE TENER EL CONSUMO DE QUINOLONAS EN ANIMALES EN EL DESARROLLO DE RESISTENCIAS?

Otro ejemplo para observar la influencia del consumo de antibióticos en veterinaria sobre el desarrollo de resistencias en aislamientos en humanos es el caso de las fluoroquinolonas y Campylobacter o E. coli. El enrofloxacino es una quinolona utilizada en terapéutica animal, cuyo principal metabolito es ciprofloxacino, existiendo resistencias cruzadas entre ambos. Este antibiótico se autorizó en veterinaria en España en 1990 y en otros países europeos algún año antes, como es el caso de Holanda en 1987. Diferentes autores han relacionado el consumo de quinolonas en animales con el desarrollo de resistencias en Campylobacter (15, 61, 62). El incremento vertiginoso en la resistencia a ciprofloxacino producido en Campylobacter en la década de 1990 (1% a 12% en 1990, 30% a 50% en 1991-1993, 80% en 1996) (5, 61-66) parece difícilmente explicable por el consumo exclusivo de quinolonas en humanos. Por otro lado, van den Bogaard y cols. (16) relacionan el consumo de quinolonas en animales con el desarrollo de resistencias en E. coli aislados tanto de animales (pavos: 49% de resistencias a ciprofloxacino) como de los humanos que los cuidan (29%), planteando que el uso de enrofloxacino selecciona dicha resistencia en E. coli de la flora intestinal de estos animales, y que las cepas resistentes se diseminan y colonizan a humanos; sin embargo, el grado de resistencia fue muy bajo en el grupo de animales que no recibían quinolonas y en sus cuidadores (0% a 2%). Otros autores también refieren altos grados de resistencia a quinolonas (13% a 30%) en cepas de E. coli procedentes de pollos (67, 68). El amplio consumo de quinolonas en humanos también puede contribuir al incremento de resistencias en E. coli en infecciones adquiridas en la comunidad, con cifras en torno al 0,8% en 1989, 7% a 8,5% en 1992-1995 y hasta un 17% en 1997 (69-71). E. coli, como microorganismo que coloniza habitualmente el intestino de humanos y animales, es un buen indicador para medir el impacto ejercido por los antibióticos, por ejemplo las quinolonas, en el desarrollo de resistencias.

CONCLUSIÓN

Hoy día existe una gran preocupación por el desarrollo de resistencias a antibióticos en bacterias de interés en medicina humana y en veterinaria. Por otro lado, se han levantado numerosas voces de alerta respecto a la repercusión que puede tener en este tema el consumo de antibióticos no sólo en humanos sino también en animales con fines de promoción del crecimiento, terapéuticos o profilácticos. Algunas investigaciones han demostrado que cada vez son menos las barreras para la transferencia de genes de resistencia entre microorganismos, para la transferencia de microorganismos de los animales al hombre o del hombre a los animales, así como para la transferencia de microorganismos entre individuos. Todos estamos englobados en un gran ecosistema y cualquier medida en política de antibióticos que se adopte que afecte a animales o a humanos tendrá alguna repercusión en dicho ecosistema. Por ello, debería realizarse un esfuerzo por parte de médicos, microbiólogos, veterinarios, autoridades sanitarias e industria farmacéutica para abordar este problema de una manera integral y adoptar las medidas adecuadas que permitan controlar, en lo posible, la cuestión de la resistencia a los antibióticos, que puede comprometer el tratamiento de los procesos infecciosos tanto en humanos como en animales.

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