Cefepima en el paciente neutropénico febril

M. Gomis1, J. Barberán2, A. Ferrández 1 y B. Sánchez1 1Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital del Aire, Madrid; 2Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Gómez Ulla, Madrid.

INTRODUCCIÓN

Las infecciones son una de las complicaciones más frecuentes y temidas en el paciente neutropénico, por su gran morbilidad y mortalidad si no se tratan de forma correcta. Son causa de la fiebre al menos en el 60% de las ocasiones (1). El riesgo para que se desarrollen y su gravedad se relacionan fundamentalmente con el número absoluto de neutrófilos circulantes y la duración de la neutropenia. Aparecen con cifras de neutrófilos menores de 1000/ml, aumentan de forma significativa si descienden por debajo de 500/ml y son inevitables cuando hay menos de 100/ml y la neutropenia se prolonga más de una semana. En función de estos parámetros podemos dividir al enfermo en neutropénico de alto y bajo riesgo. Otros factores favorecedores son la rotura de la barrera cutaneomucosa por la quimioterapia, la radioterapia y las venopunciones, el deterioro por la enfermedad maligna subyacente y los efectos adversos del tratamiento antitumoral (2-4).

El tratamiento empírico está plenamente justificado por la amenaza que estas infecciones suponen para el enfermo, la falta de manifestaciones clínicas que no permite reconocerlas con rapidez (la fiebre es a menudo el primer y único síntoma) y los grandes beneficios aportados cuando se inicia con prontitud (5, 6). Clásicamente el tratamiento se ha basado en la combinación de un betalactámico (penicilina antipseudomónica o cefalosporina de tercera generación) y un aminoglucósido, buscando el efecto sinérgico que tienen (7, 8). Ésta ha sido la pauta más experimentada y ha dado excelentes resultados. Entre sus inconvenientes destacan la potencial toxicidad del aminoglucósido, que requiere la monitorización de sus concentraciones séricas, y la falta de una buena cobertura contra algunos cocos grampositivos.

Con la asociación de dos betalactámicos ("doble beta") se ha intentado eliminar la acción perjudicial del aminoglucósido, si bien en contra de ello está la falta del sinergismo de la anterior combinación, el antagonismo que surge en la competencia por la misma diana bacteriana, la facilidad para seleccionar cepas resistentes y el aumento del coste (9, 10). Sin embargo, los resultados clínicos son muy parecidos a los de la pauta tradicional (11).

La monoterapia siempre ha sido un deseo por razones de toxicidad y economía; no obstante, se corre el riesgo de seleccionar mutantes que pueden hacer fracasar el tratamiento (12-14). Así, se han empleado carbapenémicos (imipenem/ cilastatina y meropenem) y cefalosporinas de tercera y cuarta generación que en primera instancia se han comportado como la terapia combinada, aunque en numerosas ocasiones ha sido preciso hacer modificaciones posteriores, añadiendo algún fármaco para conseguir la curación (15-18).

En los últimos años han ocurrido una serie de acontecimientos que han modificado el tratamiento. La neutropenia ha aumentado como resultado del trasplante de médula ósea, la quimioterapia más agresiva y los factores estimulantes de colonias de granulocitos (19-21). Por otro lado, la utilización cada vez más común y prolongada de la vía venosa, las mucositis derivadas de las infecciones virales, la quimioterapia (arabinósido de citosina, VP16 y antraciclinas) y la radioterapia, y la realización de profilaxis y tratamientos dirigidos contra los bacilos gramnegativos, han dado lugar a cambios en el espectro bacteriano de las infecciones y en los patrones de sensibilidad microbiana. Desde la mitad de la década de 1980 ha resultado evidente el aumento de los microorganismos grampositivos, que han llegado a ser predominantes en algunos centros. Destacan Staphylococcus aureus, los estafilococos coagulasa-negativos y los Streptococcus del grupo viridans, aunque otros más raros también han aumentado, como Corynebacterium jeikeium, Bacillus spp., Leuconostoc, Rhodococcus y Pediococcus (21-23). Los estreptococos del grupo viridans causan un gran número de bacteriemias en estos pacientes y se les ha relacionado con el síndrome del distrés respiratorio del adulto, de elevada mortalidad (24, 25). Con respecto a los bacilos gramnegativos, junto a los habituales (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa) han aparecido otros multirresistentes como Acinetobacter, Enterobacter, Citrobacter, Alcaligenes, Stenotrophomonas, Burkholderia, etc. (26).

Estos cambios en la etiología han dado lugar a un descenso en la eficacia del régimen clásico, que ha pasado de tener unas tasas de curación superiores al 70%, en el primer trabajo de la European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) con cefalotina o carbenicilina asociadas a un aminoglucósido, a estar en el 25% en el noveno estudio de la misma organización con el uso de ceftazidima más amikacina (16, 17). La deficiente cobertura que ceftazidima tiene sobre los cocos grampositivos y el desarrollo de betalactamasas, tanto plasmídicas de espectro ampliado como cromosómicas, por parte de los bacilos gramnegativos, parecen ser la causa de esta situación (13, 14). La asociación inicial de un glucopéptido no ha mejorado la morbilidad, la mortalidad ni el tiempo de defervescencia y, por contra, puede incrementar las resistencias en los enterococos y la nefrotoxicidad del aminoglucósido (28). Sólo está justificada ante la sospecha o la confirmación microbiológica de infecciones por estafilococos resistentes a la meticilina, o bien sensibles que no responden al tratamiento previo (1, 13, 21, 28). La utilización de betalactámicos de mayor acción sobre los cocos grampositivos y estables frente a las betalactamasas de los bacilos gramnegativos en el neutropénico con fiebre parece más acorde y sensato con los tiempos actuales, a la vez que se evita el abuso de los glucopéptidos.

CEFEPIMA EN EL NEUTROPÉNICO FEBRIL

La cefepima es una cefalosporina de cuarta generación que posee el espectro más amplio y equilibrado de las disponibles en la actualidad. Incluye a la mayoría de los cocos grampositivos, destacando su eficacia sobre Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, con la excepción de los estafilocos resistentes a la meticilina y los enterocos. Con respecto a los bacilos gramnegativos es igual de activa sobre las enterobacterias que las aminotiazolil-metoxiimino cefalosporinas y mejor que la ceftazidima. En el caso de P. aeruginosa se comporta de manera similar a ceftazidima. Cerca del 60% de las cepas de Stenotrophomonas maltophilia son sensibles y algo parecido sucede con otros bacilos gramnegativos no fermentadores (Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, etc.). Presenta una excelente actividad sobre Haemophilus influenzae (incluidas las cepas productoras de betalactamasas), Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis y Neisseria gonorrhoeae, nula para Listeria monocytogenes y marginal sobre los anaerobios (19, 20). Pero, sin duda alguna, donde cefepima marca la diferencia frente a las cefalosporinas de tercera generación, gracias a la mayor concentración que alcanza en el espacio periplásmico y a su mejor estabilidad y menor afinidad por las betalactamsas cromosómicas, es en aquellos microorganismos hiperproductores de éstas: Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Proteus indol positivos, Providencia, Serratia y P. aeruginosa (31, 32).

En la actualidad ya existe una gran experiencia con cefepima en el tratamiento de las infecciones del neutropénico, pues se han tratado más de 1500 pacientes en el mundo occidental. En un metaanálisis realizado sobre tres estudios aleatorizados comparativos (uno en doble ciego) entre cefepima y ceftazidima, ambas a la dosis de 2 g/8 horas i.v., llevados a cabo en Europa y EE.UU., se han analizado 647 pacientes neutropénicos con fiebre según los criterios publicados por la Immnunocompromised Host Society (IHS) y la Infectious Disease Society of America (IDSA). Recibieron cefepima 327 pacientes y ceftazidima 320, de los que fueron evaluables 249 y 228, respectivamente. Las características clínicas (enfermedad de base y profilaxis previa), los factores de riesgo (gravedad y duración de la neutropenia) y la duración media del tratamiento (7 días) fueron similares en los dos grupos. Las principales modificaciones del tratamiento inicial se debieron a la necesidad de añadir un glucopéptido, circunstancia que ocurrió más a menudo en el grupo de ceftazidima (27% frente a 22% para cefepima, p = 0.083). Esta diferencia fue más significativa en los pacientes en que se documentó microbiológicamente la infección (36% para ceftazidima y 21% para cefepima, p = 0.056), pero no se encontró en los casos con fiebre de origen desconocido. No hubo grandes variaciones en cuanto a los efectos adversos ni a la mortalidad. La tasa global de curación fue comparable (53% con cefepima y 55% con ceftazidima). Sin embargo, en las infecciones por grampositivos la respuesta fue mejor con cefepima que con ceftazidima (39% frente a 30%) y lo mismo sucedió cuando se hizo el análisis bajo el concepto "modificación con intención de tratar" (36% frente a 27%). Asimismo, en los pacientes que recibieron cefepima hubo menos bacteriemias que en los que recibieron el otro antibiótico (5 para cefepima, 13 para ceftazidima) (Tabla 1) (33).

Tabla 1. Metaanálisis sobre cefepima frente a ceftazidima (33).
  Cefepima(n=327) n (%) Ceftazidima(n=320) n (%)
Pacientes evaluables 249 228
Enfermedad de base    
     Leucemia 136(42) 129(40)
     Linfoma/mieloma 82(25) 83(26)
     Tumor sólido 105(32) 94(29)
     Otros 4(1) 14(4)
Trasplante de médula ósea 28(9) 33(10)
Neutrófilos <100/µl 175(56) 157(51)
NeutDuración media neutropenia <500/µl (días) 7 7
Infección microbiológicamente documentada 81(32) 61(26)
Infección clínicamente documentada 30(12) 33(14)
Fiebre origen desconocido 138(55) 134(58)
Profilaxis antibiótica 108(43) 110(48)
Duración media tratamiento (días) 7 7
Adición glucopéptidos 71(22) 87(27)
Curación global 133(53) 126(55)
Curación infecciones grampositivos (39) (30)
Infecciones nuevas 35(15) 26(10)
Efectos adversos (14) (10)
Mortalidad 36(11) 23(7)

Eggimann y cols. valoraron la eficacia y la seguridad de cefepima en monoterapia en el neutropénico administrándola empíricamente a dosis de 2 g/8 horas i.v. De los 108 episodios inicialmente incluidos sólo 91 fueron evaluables. La documentación microbiológica se logró en 25 (27%, 18 por grampositivos y 7 por gramnegativos) y detectaron 18 bacteriemias; la documentación clínica se consiguió en 47 (52%). El origen de la fiebre no se pudo conocer en 19 casos (21%). La curación según los criterios de la EORTC y de la IHS se alcanzó de forma general en el 71% (65/91) de los pacientes, en el 86% (6/7) de las infecciones por bacilos gramnegativos, en el 44% (8/18) de las producidas por grampositivos (57% cuando eran sensibles a cefepima), en el 77% (36/47) de las clínicamente documentadas y en el 79% (15/19) de los casos que tenían fiebre de origen desconocido. De los 26 pacientes (23%) en que la infección no se solucionó inicialmente con cefepima, en 23 se resolvió con la adición de otros antibióticos. En 16 (18%) enfermos apareció una infección secundaria, aislándose el agente causal en 13 de ellos (7 por grampositivos, 2 por gramnegativos, 3 por hongos y 1 por virus). Sólo fue preciso suspender el tratamiento en un enfermo debido a una reacción alérgica, que desapareció al retirar el antibiótico. La tasa de supervivencia después de la resolución de la granulocitopenia fue del 96% (34, 35) (Tabla 2).

Tabla 2. Cefepima en monoterapia (34).
  Curación
  Criterios EORTC/IHS n(%) Criterios de Pizzo(34) n (%)
Infección microbiológicamente documentada 14/25(56) 21/25(84)
     Grampositivos 8 14
     Gramnegativos 6 7
Infección clínicamente documentada 36/47(77) 47/47(100)
Fiebre origen desconocido 15/19(79) 19/19(100)
     
Total 65/91(71) 87/91(96)

Ramphal y cols. realizaron un estudio comparando cefepima (2 g/8 horas) frente a ceftazidima (2 g/8 horas) o a la combinación de piperacilina más gentamicina (3 g/4 horas + 1,5 mg/kg/8 horas). Fueron tratados 109 pacientes con cefepima, 50 con ceftazidima y 57 con piperacilina más gentamicina. Más del 40% de los enfermos tenían £500 neutrófilos/ml durante 10 o más días y más del 25% £100 neutrófilos/ml. La identificación del agente causal se logró en más del 40% de los casos. Las características de las infecciones, así como la duración media del tratamiento (9 días para cefepima y 11 para las otras pautas), fueron similares en todos los grupos. Se añadió vancomicina en el 45% de los pacientes que recibieron cefepima y en el 53% del resto. La defervescencia se produjo a partir del cuarto día de tratamiento en el 58% de los enfermos que recibieron cefepima y en el 60% de los de los otros grupos. El 74% de los tratados con cefepima y el 76% de los que lo fueron con los demás antibióticos tuvieron una respuesta clínica satisfactoria. La erradicación microbiológica, tanto de microorganismos grampositivos como gramnegativos, fue equiparable y lo mismo sucedió con las sobreinfecciones (36) (Tabla 3).

Tabla 3. Cefepima frente a ceftazidima o piperacilina/gentamicina (36).
  Cefepima Otros tratamientos
Enfermedad de base    
     Enfermedades hematológicas 73 % 70 %
     Tumores sólidos 27 % 30 %
Fiebre origen desconocido 50 % 52 %
Infección clínicamente documentada 7 % 7 %
Infección microbiológicamente documentada 43 % 41 %

Cordonnier y cols. compararon cefepima más amikacina con ceftazidima asociada al mismo aminoglucósido, pero la cefepima se administró a dosis de 2 g/12 horas y la ceftazidima a la de 2 g/8 horas. En el primer grupo se introdujeron 212 pacientes y 107 en el segundo, siendo valorables el 90%. En el 70% de los enfermos había menos de 100 neutrófilos/ml. La duración media de la neutropenia fue de 26 días. La tasa de respuesta clínica favorable fue del 27% con cefepima y del 21% con ceftazidima, ascendiendo al 60% y el 51% cuando se añadió un glucopéptido. La tasa de erradicación bacteriológica ascendió al 81% y el 76%, respectivamente. En el 14% de los pacientes tratados con cefepima y en el 18% de los que lo fueron con ceftazidima aparecieron nuevas infecciones (37) (Tabla 4).

Tabla 4. Cefepima/amikacina frente a ceftazidima/amikacina (37).
  Cefepima/amikacina Ceftazidima/amikacina
Enfermedad de base
Leucemia mieloide aguda
Leucemia linfoide aguda
Leucemia mieloide crónica
Enfermedad
linfoproliferativa
Tumores sólidos
 
46 %
11 %
2 %
35 %

5 %
 
47 %
9 %
3 %
36 %

5 %
Eficacia global
General
Fiebre origen desconocido
Infección clínicamente
documentada
Infección
microbiológicamente
documentada
 
27 %
28 %
30 %

61 %
 
21 %
22 %
37 %

63 %

Yamamura y cols. compararon cefepima en monoterapia frente a la combinación de piperacilina más gentamicina en 99 pacientes evaluables. La respuesta clínica favorable a las 72 horas de iniciar el tratamiento fue del 78% para las dos pautas de forma general (78% para cefepima y 71% para la combinación en las microbiológicamente documentadas, del 100% para los dos tratamientos en las clínicamente documentadas y del 75% y 79%, respectivamente, en los casos de fiebre de origen desconocido). La erradicación microbiológica fue comparable en ambos grupos para las infecciones por gramnegativos (71% para cefepima y 100% para la combinación, p = 0.09), y en las producidas por grampositivos fue del 70% para cefepima y del 44% para la combinación (p = 0.37). El número de sobreinfecciones fue similar y la nefrotoxicidad notablemente inferior con cefepima (38) (Tabla 5).

Tabla 5. Cefepima frente a piperacilina/gentamicina (38).
  Cefepima Piperacilina/gentamicina
Enfermedad de base
Enfermedades
hematológicas
Tumores sólidos
  
37
13		  
27
22
Duración media neutropenia (días) 9 9,6
Media número inicial neutrófilos (µ,l) 250 244
Eficacia
Respuesta clínica global
Erradicación microbiológica
78%
71%
78%
100%
Sobreinfecciones 14 21
Nefrotoxicidad 0% 15%

Existe otro estudio realizado en niños que ha comparado la eficacia y la seguridad de cefepima frente a ceftazidima. Todos los pacientes tenían menos de 19 años, 66 recibieron cefepima y 65 ceftazidima. Las características clínicas (dos tercios de enfermedades hematológicas y un tercio de tumores sólidos) y la gravedad y duración de la neutropenia eran similares en ambos grupos. En casi el 70% de los casos no se conoció el origen de la fiebre. La documentación clínica sólo fue del 27% en el grupo de cefepima y del 31% en el otro. El resultado del tratamiento y la tolerabilidad fueron equiparables en ambos grupos (39) (Tabla 6).

Tabla 6. Eficacia y tolerabilidad de cefepima frente a ceftazidima en niños (39).
  Cefepima Ceftazidima
Eficacia a las 72 horas del inicio
Fiebre origen desconocido
Infección clínicamente
documentada
  
71%
62%		  
71%
55%
Eficacia al final del tratamiento
Fiebre origen desconocido
Infección clínicamente
documentada
90%
94%
93%
70%
Efectos adversos 9% 6%

Bosly y cols. compararon la asociación de cefepima y vancomicina frente a la de ceftazidima y vancomicina, usando las dos cefalosporinas a la misma dosis (2 g/8 horas). De los 118 pacientes incluidos, la mayoría padecían leucemias (65% en el grupo de cefepima y 58% en el otro) y todos los que tenían tumores sólidos (26% de los tratados con cefepima y 18% con ceftazidima) habían sido sometidos a trasplante de médula ósea. La neutropenia era profunda en la mayoría de los enfermos y duró una media de 12 días en los casos de cefepima y 13 en los de ceftazidima. El 80% de las infecciones documentadas eran por grampositivos, con predominio de estafilococos coagulasa negativos. El tratamiento se prolongó durante una media de 10-12 días, alcanzándose unas tasas de curación similares en ambos casos (40) (Tabla 7).

Tabla 7. Comparación de cefepima/vancomicina frente a ceftazidima/vancomicina (40).
  Curación
  Cefepima/vancomicina n(%) Ceftazidima/vancomicina n(%)
Fiebre origen desconocido 14/22 (82) 16/20 (80)
Infección clínicamente documentada 7/12 (58) 2/7 (29)
Infección microbiológicamente documentada 11/18 (61) 18/30 (60)
Total 32/47 (68) 36/57 (63)

Del conjunto de todos estos trabajos se deduce que la cefepima es igual de eficaz, tanto en mononterapia como en terapia combinada, que la ceftazidima o la piperacilina en las infecciones del neutropénico. Sin embargo, si tenemos en cuenta los cambios que se han producido en los últimos años en la etiología de estas infecciones (incremento de los grampositivos y desarrollo de resistencias en los bacilos gramnegativos por betalactamasas plasmídicas de amplio espectro y cromosómicas inducidas), parece más correcto sustituir la pauta clásica por otros agentes que garanticen una mejor actividad bajo estas nuevas circunstancias (21-26). En este sentido, la cefepima, con su amplia cobertura sobre los cocos grampositivos y su buena estabilidad frente a las nuevas betalactamasas de los gramnegativos, bien en monoterapia o de forma combinada, parece una excelente alternativa. Disminuye el empleo, al menos inicial, de glucopéptidos y por ende la toxicidad, el gasto económico y la posibilidad de que se desarrollen resistencias en el enterococo. Su utilización en monoterapia deja al descubierto los estafilococos resistentes a la meticilina, aunque su morbilidad y mortalidad no son tan elevadas como las de los gramnegativos. No sucede lo mismo con los estreptococos, en particular los del grupo viridans, causantes de un importante número de bacteriemias que con gran frecuencia llevan a la muerte por el denominado síndrome de distrés respiratorio del adulto (24), sobre los que cefepima es uno de los betalactámicos más eficaces, incluidos los que tienen un grado intermedio o alto de resistencia a la penicilina (41, 42).

En conclusión podemos afirmar que la cefepima es un antibiótico muy eficaz y seguro en la neutropenia febril, con la ventaja de ofrecer una mejor cobertura sobre los microorganismos que predominan en la actualidad. Así lo confirma la reciente decisión de la Food and Drug Administration (FDA), que ha autorizado su uso en monoterapia en estos pacientes (21).

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