Metodología de la investigación:
una garantía para el progreso en el conocimiento de la infección

F. Carballo Álvarez
Unidad de Investigación, Hospital Universitario de Guadalajara, Guadalajara. Departamento de Medicina, Universidad de Alcalá.

A MODO DE INTRODUCCIIN:
UN EJEMPLO HISTIRICO
Y UNA HISTIRICA CONTRIBUCIIN

La Biblia (1) nos ofrece un remoto ejemplo de muestreo y criterios de inclusión:

"El rey ordenó a Aspenaz, jefe de personal de palacio, que escogiera entre los israelitas de estirpe real o de familias nobles a jóvenes sin ningún defecto físico, de buen parecer, bien instruidos, cultos, inteligentes y aptos para servir en el palacio real, y que les enseñara la lengua y la literatura de los caldeos."

Entre los seleccionados figuraba Daniel, quien propuso a su cuidador el siguiente diseño de ensayo clínico (2):

"­ Por favor, haz con nosotros una prueba durante diez días: que nos den legumbres para comer y agua para beber. Después compara nuestro aspecto con el de los jóvenes que comen manjares de los que se sirven al rey, y trátanos según el resultado."

El ensayo tuvo el resultado esperado por Daniel (3):

"Al cabo de diez días tenían mejor y más sano aspecto que todos los jóvenes alimentados con los manjares que se servían al rey. Así que el inspector les retiró su ración de comida y de vino y les daba sólo legumbres."

Es evidente que la razón para realizar el ensayo fue el deseo de Daniel y sus compañeros de no comer lo mismo que los caldeos del entorno real, al parecer aficionados al vino y los manjares. Para conseguirlo necesitó demostrar la superior eficacia de la dieta israelita frente a la caldea. Los autores nada dicen sobre si fue evaluada la calidad de vida...

Murray W. Enkin (4), ilustre epidemiólogo clínico, menciona este episodio bíblico, que sitúa hacia el 600 a. de C., como el primer ensayo clínico documentado. Su sagacidad le permite identificar algunos importantes sesgos atribuibles a este "estudio". Entre ellos cita uno muy evidente, que es el de selección, y otro que es también importante, dado que los "investigadores" no garantizaron el enmascaramiento. Además critica la más que probable existencia de confusión por intervención divina.

Si Daniel hubiera tenido a Enkin como revisor es muy probable que el ensayo no hubiera sido publicado. Lo que sí está claro es que el resultado de esta primitiva investigación comparativa, aun sesgado, condujo a la toma de una decisión, acotando en cierta medida la incertidumbre previa.

Unos 2400 años después de lo acontecido con Daniel, concretamente en 1795, Pierre-Simon de Laplace publica su "Ensayo filosófico sobre las probabilidades". En esta obra subyacen los fundamentos que otorgan al ensayo clínico su supremacía entre todos los estudios que pretenden mejorar el conocimiento sobre el resultado de las intervenciones. Laplace, en el epígrafe "del cálculo de probabilidades, aplicado a la investigación de los fenómenos y de sus causas", dice textualmente (5):

"La mayoría de las veces, los fenómenos de la naturaleza están rodeados de tantas circunstancias extrañas, mezclados con la influencia de tan gran número de causas perturbadoras, que resulta muy difícil, cuando son muy pequeños, detectarlos. La única forma en que se puede lograr es multiplicando las observaciones a fin de que, al llegar a destruirse los efectos extraños, los resultados medios evidencien tales fenómenos. De lo que antecede se deduce que esto no tiene lugar de forma rigurosa más que en el caso de que el número de observaciones sea infinito; en todos los demás casos, los resultados medios indican los fenómenos con una probabilidad tanto más elevada cuanto mayor sea el número de las observaciones y cuyo valor es importante determinar."

Y algo más adelante, en el mismo epígrafe, habla en concreto de los tratamientos médicos:

"El cálculo de probabilidades puede servir para apreciar las ventajas y los inconvenientes de los métodos empleados en las ciencias conjeturales. Así, para determinar cuál es el mejor de los tratamientos empleados en la cura de una enfermedad, basta con experimentar cada uno de ellos sobre un mismo número de enfermos, convirtiendo en absolutamente análogas todas las circunstancias. La superioridad del tratamiento más ventajoso se irá manifestando con mayor claridad a medida que este número aumente, permitiéndonos el cálculo conocer la probabilidad correspondiente a su ventaja."

Es decir, Laplace, entre otros muchos conceptos valiosos, introduce la idea de que es posible calcular la ventaja de un tratamiento siempre que garanticemos una buena precisión gracias a un suficiente tamaño muestral, y una adecuada comparabilidad entre grupos sólo obtenible eliminando toda circunstancia diferencial entre ellos, excepto la directa atribuible al propio tratamiento.

Este tipo de construcción científica, basada en la comparación y la disminución de la incertidumbre mediante el cálculo de la probabilidad ligada a eventos, se complementa desde la perspectiva del progreso del conocimiento con el denominado método científico, cuya esencia es la refutación de hipótesis, construidas como verdades aceptadas de forma provisional. El rechazo de la verdad preexistente, o refutación, permite aceptar una nueva verdad provisional, que a su vez podrá ser refutada en el futuro. La evolución de este modelo obliga a realizar cualquier tipo de investigación acorde con una larga lista de requisitos (Tabla 1). Los ensayos clínicos presentan algunas peculiaridades en cada uno de los puntos señalados en la Tabla 1, como se irá viendo en esta revisión. La investigación en un campo concreto aporta otro tipo de peculiaridades que tienen que ver sobre todo con el contenido más que con el continente de la investigación. Las peculiaridades de la investigación con ensayos clínicos en las enfermedades infecciosas se refieren al tipo de pregunta, de población, de variables de interés y de instrumentos de medida, más que a la metodología en sí.

Revisaremos primero los aspectos más destacables de la metodología general de toda investigación, y de la realizada mediante ensayos clínicos en particular, y tras ello, con los mismos criterios generales, se planteará el ensayo clínico desde la perspectiva del usuario de la ciencia, es decir, se discutirán los elementos de análisis crítico, síntesis de la información y uso de ésta para la toma de decisiones.

ASPECTOS METODOLIGICOS GENERALES

El paciente es quien mejor puede transmitir al médico sus necesidades. El médico que asiste pacientes, mediante la observación clínica, es quien mejor identifica los problemas, o lagunas de conocimiento, que surgen al intentar atender esas necesidades. Por ello, los personajes más legitimados para plantear preguntas relevantes sobre problemas clínicos son el paciente y su médico. Si el problema clínico que subyace en la pregunta puede ser resuelto a la luz del conocimiento disponible, la estrategia a aplicar es la de la búsqueda de evidencia y su aplicación. Si no fuere así, o las evidencias fueran inaplicables en el medio concreto en que se trabaja, el siguiente paso natural de la actividad asistencial debe ser la formulación de una pregunta de investigación (Fig. 1).

Figura 1. El arranque de toda investigación clínica: de la observación a la pregunta de investigación.

Para responder a las preguntas de investigación con rigor es imprescindible, como se adelantó en la introducción, apoyarse en el método científico (Fig. 2). Los dos pilares de la investigación de calidad son relevancia de la pregunta y, por supuesto, correcta metodología. Con una buena metodología puede obtenerse un conocimiento ajustado sobre un asunto intrascendente, lo que puede ser irrelevante pero no dañino; con una mala metodología pueden obtenerse conclusiones falsas sobre un tema trascendente, hecho que ya no es irrelevante sino claramente perjudicial para los pacientes.

Figura 2. El método científico, en esquema y aplicado a la investigación clínica.

Una de las dificultades más corrientes a la hora de formular el problema origen de la pregunta de investigación es establecer un enunciado manejable y que pueda ser investigado. Con frecuencia los enunciados iniciales del problema son demasiado extensos y vagos, motivando como consecuencia una confusión en las posteriores actividades de la investigación.

Una vez identificado y formulado el problema, el investigador debe reflexionar con detenimiento sobre la pertinencia del estudio, es decir, sobre si está o no justificada su realización. Para ello conviene buscar respuesta a las siguientes preguntas: ¿Tiene interés el problema planteado? ¿Ha sido ya respondido? ¿Es posible responderlo? ¿Es viable para el investigador responderlo?

La revisión bibliográfica es fundamental, no sólo al comienzo de la investigación sino en todas sus etapas, ya que el conocimiento de los estudios previos es útil tanto a la hora de planificar el estudio como en el momento de interpretar los resultados. Para que los resultados de una investigación sean útiles deben ampliar los conocimientos y las teorías ya existentes y, de esta forma, constituirse como guía para la actividad de investigación futura.

La revisión bibliográfica tiene varias finalidades:

­ Permite conocer si el tema ha sido planteado previamente y ayuda al investigador a enfocar la atención en aspectos del problema que se conocen menos y a formular preguntas de investigación más adecuadas y de mayor aportación al cuerpo de conocimientos.

­ Permite valorar las hipótesis o modelos explicativos subyacentes que determinan el problema a investigar.

­ Brinda la justificación adecuada de la necesidad de la investigación.

­ Permite conocer cuáles son los tipos de diseño y análisis empleados, así como los resultados obtenidos.

La revisión bibliográfica consistirá en la consideración y lectura crítica de las publicaciones existentes, de las cuales se evaluará la solidez científica, así como las limitaciones de la información que ofrecen, lo que otorga un conocimiento sobre el tema de investigación suficiente para el establecimiento del marco teórico.

El investigador debe poseer sólidos conocimientos sobre el tema objeto de su trabajo. No es concebible abordar proyectos de investigación desde perspectivas conceptuales pobremente desarrolladas. En consecuencia, tras la revisión bibliográfica precisa, actualizada y crítica, se debe abordar la construcción de los fundamentos que definen el marco teórico sobre el que se sustentará la hipótesis conceptual. En este apartado debería exponerse claramente el modelo o la teoría que se pretende examinar, sea a través de un experimento o de una nueva observación, especificando cuál es el respaldo conceptual que sustenta al modelo.

El objetivo de la investigación debe ser expuesto en términos generales, pero con absoluta precisión. Define la esencia del proyecto de investigación. No se deben exponer objetivos vagos o imprecisos. Es muy importante tener en cuenta que un objetivo demasiado amplio es imposible de desarrollar en un solo proyecto de investigación.

Cuando llega el momento de formular las preguntas de investigación concretas deben plantearse aquellas que se espera responder en relación con el objetivo propuesto. No es conveniente formular más de dos o tres preguntas. Si se formulan más es probable que el objetivo sea poco preciso. Resulta útil numerar las preguntas según su importancia.

Toda pregunta de investigación puede, y debe, expresarse también como una hipótesis. En investigación clínica, tras la pregunta de investigación el método científico exige la formulación de una hipótesis, que en su variante nula se somete a contraste dentro de un protocolo de investigación con un diseño bien establecido (Fig. 2). Como se ha adelantado, si la hipótesis nula puede ser rechazada es posible admitir que la hipótesis planteada por el investigador es una verdad provisional útil para la respuesta de la pregunta y por tanto para la solución del problema que la originó. Si no fuere así, la hipótesis nula debe ser mantenida, y si el investigador quiere contestar la pregunta original debe formular una nueva hipótesis.

Las hipótesis pueden formularse en el siguiente orden:

­ Hipótesis conceptual: se corresponde con el objetivo propuesto.

­ Hipótesis operativa: expresa la hipótesis conceptual en términos operativos y medibles. Sirve de enlace con las hipótesis estadísticas. Se relaciona con los objetivos concretos.

­ Hipótesis estadística: se expresa en términos de hipótesis nula e hipótesis alternativa.

La hipótesis alternativa coincide con la operativa. La hipótesis nula es aquella que rechazaríamos en caso de que nuestra hipótesis operativa pueda ser aceptada. En estadística lo que se contrasta es la hipótesis nula. Si puede ser rechazada se acepta la hipótesis alternativa, dando por válida (es decir, como estadísticamente significativa) nuestra respuesta a la pregunta formulada en los términos operativos establecidos (hipótesis operativa). Si la hipótesis nula no puede ser rechazada no podemos descartar que sea verdad, y es por tanto imposible aceptar nuestra respuesta como válida sin arriesgarnos a una equivocación (obtenemos por tanto un resultado estadísticamente no significativo). El margen de error (probabilidad de equivocarnos) que toleramos a la hora de rechazar la hipótesis nula se denomina error estadístico alfa o tipo I. Habitualmente se acepta que el error alfa no debe ser superior al 5% (o sea, la probabilidad de equivocarnos al decir que la hipótesis nula es falsa no debe ser superior a 0,05: ¡la famosa p!). El error que podemos cometer al aceptar la hipótesis nula, porque no la podemos rechazar al superar un error alfa del 5%, si es que en realidad la hipótesis alternativa es verdadera, se denomina error beta o tipo II. El error beta máximo deseable es de un 10% (0,1 en términos de probabilidad), o todo lo más de un 20% (0,2 en probabilidad). Al complementario del error beta se le denomina potencia del estudio (potencia = 1-beta). Por tanto, la potencia ideal de un estudio debe ser del 90% o más, y nunca debería bajar del 80%. El aumento del tamaño muestral aumenta la potencia, y de ahí la importancia de calcular previamente en cualquier estudio el tamaño muestral adecuado para nuestra hipótesis operativa. En estadística podemos afirmar que la hipótesis alternativa es cierta si podemos rechazar la hipótesis nula. Sin embargo, no podemos afirmar nunca la hipótesis nula, sino simplemente dudar de que sea falsa, viéndonos así abocados a no rechazarla, y por tanto no afirmando la alternativa. Para garantizar razonablemente que a pesar de todo la alternativa no es verdad debemos estar seguros de la potencia de nuestro estudio.

Tras formular las hipótesis es conveniente exponer las consecuencias que se derivarían de su aceptación o refutación o, en su caso, de las respuestas a las preguntas de investigación. En este sentido se puede realizar una aproximación a la aplicabilidad y relevancia de los resultados que se esperan obtener con el estudio.

Cuando ya se dispone de una adecuada construcción de las hipótesis puede comenzarse con la estrategia del estudio propiamente dicho. Consiste en desarrollar todos los aspectos que se refieren al diseño e instrumentación del trabajo. Es la parte metodológica en la cual se detallan todos los pasos, medidas, intervenciones y análisis que permitirán desarrollar el protocolo de investigación según los objetivos planteados. Al menos es necesario detallar los siguientes apartados:

­ Ámbito del estudio: en él se expone el marco temporal y geográfico en que se realizará el estudio, definiendo además los sujetos del estudio, población objetivo o diana, la población de muestreo, la unidad de muestreo y la propia muestra. Debe especificarse la técnica de muestreo que se piensa aplicar. Es importante también definir los criterios de inclusión y exclusión de los participantes.

­ Diseño del estudio: conviene definir el tipo de diseño elegido para llevar a cabo el proyecto. Esta elección dependerá de la pregunta de investigación formulada y de las posibilidades reales para responderla. La elección del modelo debe haber sido respaldada conceptualmente al definir el marco teórico. Es muy importante no mezclar distintos tipos de diseño en el mismo estudio.

­ Variables: las variables son los aspectos que se desea estudiar y que se caracterizan por tomar diferentes valores en la población de estudio. Las variables se seleccionan según su relevancia para los objetivos del estudio y deberán definirse con claridad. Son variables dependientes aquellas directamente relacionadas con el objetivo, y por tanto definen los resultados. Estas variables deben ser seleccionadas muy cuidadosamente, eligiendo sólo las auténticamente representativas y necesarias. El ideal, no siempre posible, sería disponer de una sola variable dependiente que aportase toda la información. Son variables independientes aquellas de las que se conoce o sospecha que pueden relacionarse con las características o variables que se quieren estudiar (variables dependientes). Entre ellas se seleccionarán también sólo las más importantes, bien por su relación con la variable dependiente o por su efecto de posible confusión o de modificación del efecto. Una vez definidas conceptualmente las variables de estudio se procederá a su definición operativa, especificando claramente los procedimientos de medida. Todas las variables deben haber sido definidas de tal modo que no quepa posibilidades de error a la hora de su clasificación.

­ Instrumentos de medida: deben ser descritos, justificada su elección, validados y, si procede, verificada la concordancia entre instrumentos u observadores.

­ Errores tipo I y II tolerados, así como potencia del estudio y tamaño de la muestra en función de los términos establecidos en la hipótesis operativa.

­ Obtención de los datos, elaboración de la base de datos y control de calidad de éstos. Se expondrá el protocolo y el sistema de recogida de datos elegido. Si procede, se especificarán las características y el entrenamiento de las personas encargadas de esta recogida. Debe mencionarse el soporte informático seleccionado. Son de especial interés los sistemas aplicados para garantizar la calidad de los datos.

­ Análisis de los datos: técnicas estadísticas a aplicar para los contrastes de hipótesis. Deben detallarse todas las técnicas que se piensa aplicar para el análisis de los datos. La estrategia de análisis nunca puede establecerse a posteriori.

­ Cronograma del estudio: se establecerá un calendario, en términos reales, de las actividades a realizar, especificando las personas o grupos encargados de cada tarea.

­ Presupuesto: la investigación implica un gasto que debe ser estrictamente evaluado. Por ello, un proyecto es inaceptable si carece de una previsión realista de coste. Deben especificarse todos los costes, incluyendo los de personal y utilización de instalaciones.

­ Informe sobre los aspectos éticos y legales: cualquier estudio que suponga intervención o utilización de datos personales debe ser evaluado desde la perspectiva de la bioética y la legislación.

TIPOS DE ESTUDIO
EN INVESTIGACIIN CLENICA:
EL ENSAYO CLENICO COMO MÉTODO
EXPERIMENTAL

Entre los diferentes tipos de diseños posibles en investigación clínica (Tabla 2), el investigador debe seleccionar aquél que mejor se ajuste al tipo de pregunta formulada. Una primera clasificación de los tipos de estudios deriva de la elección del método de verificación de la hipótesis planteada: experimentación o nueva observación.

La experimentación es, sin duda, la forma ideal de verificar una hipótesis. En los estudios experimentales el investigador manipula el factor de interés, determinando qué personas han de estar expuestas al factor y cuáles no. Esto es lo que acontece en el ensayo clínico. La asignación al grupo experimental o al grupo control se hace aleatoriamente. El objetivo es controlar todas las condiciones del estudio para, de este modo, poder atribuir únicamente al factor en estudio los efectos observados.

No obstante, el hecho de que el ser humano sea el objeto de estudio representa un claro obstáculo desde el punto de vista ético para aplicar el método experimental a la investigación clínica. De esta forma, los estudios experimentales quedan reservados para aquellos casos en que el factor de estudio represente una medida claramente orientada a promover la salud, prevenir la enfermedad o mejorar su pronóstico. Aún más, los ensayos clínicos son obligatorios en el caso de intervenciones médicas, las cuales deben ser evaluadas mediante experimentos antes de que se autorice su uso en miles de personas.

En el ensayo clínico, si se parte de una hipótesis nula honesta, el investigador se sitúa en una posición de incertidumbre tal que no puede afirmar si el nuevo procedimiento en investigación es realmente mejor que lo que hasta ese momento viene haciéndose. La única posibilidad de despejar esa incertidumbre es investigar comparando procedimientos con asignación aleatoria.

Frente a los estudios experimentales están los estudios observacionales, que se basan en la observación como método de verificación de la hipótesis de partida. En estos estudios el investigador no interviene, manipula ni ejerce ningún control sobre las variables. Dentro de los estudios observacionales, la elección del tipo específico de diseño va a depender básicamente de dos cuestiones: el objetivo del estudio y las características de la enfermedad estudiada. Si el objetivo es describir la frecuencia de enfermedad, el tipo de diseño va a depender directamente de las características de la enfermedad en estudio:

­ Si la enfermedad es rara o tiene un periodo de latencia largo, el diseño más adecuado será un estudio de corte transversal. Los estudios transversales nos dan idea del estado de salud de la población con respecto a la enfermedad en estudio, al describir una situación existente en un momento dado. Son, por lo tanto, muy útiles para la organización y planificación sanitaria, así como para la formulación de hipótesis. Estos estudios, sin embargo, no son útiles para establecer la relación entre una determinada variable y el desarrollo de la enfermedad, ya que al describir una situación en un determinado momento no se puede determinar si el factor de riesgo precede a la enfermedad o es consecuencia de ella, es decir, no existe una secuencia temporal de los hechos. La medida de frecuencia de enfermedad utilizada es la prevalencia (proporción de enfermos en la población de estudio en un momento dado), por lo que estos estudios también se denominan "de prevalencia".

­ Si la enfermedad es frecuente o tiene un periodo de latencia corto, el diseño más adecuado será un estudio longitudinal. En él mediremos la incidencia de enfermedad o proporción de individuos sanos que contraen la enfermedad en un periodo de tiempo.

Puesto que el objetivo de estos estudios observacionales es únicamente describir una situación existente o un cambio en la situación, también se denominan estudios "descriptivos".

Si el objetivo del estudio es analizar la relación existente entre un determinado factor de exposición y una enfermedad, entonces el diseño puede ser básicamente de dos tipos:

­ Si los pacientes se seleccionan en función del factor de exposición y durante su seguimiento se estudia la aparición de la enfermedad, el tipo de diseño es un estudio de cohortes. Una cohorte es un grupo definido de personas con alguna característica común en el momento de ser agrupadas. En este caso la cohorte está formada por un grupo de individuos libres de la enfermedad de estudio a los cuales el investigador clasifica en expuestos (al factor de riesgo) y no expuestos. Las preguntas a contestar por un estudio de cohortes son las siguientes: ¿Es más frecuente la aparición de la enfermedad en las personas expuestas que en las no expuestas? ¿Cuánto mayor es esa frecuencia? Para contestar a tales preguntas ambos grupos son seguidos durante un periodo de tiempo, pudiendo observar al final la incidencia de enfermedad, que indica la probabilidad o riesgo medio para desarrollar la enfermedad en el periodo de tiempo considerado, en ambos grupos. Además, podemos cuantificar la fuerza de la asociación entre factor de exposición y enfermedad mediante la comparación de las incidencias obtenidas para cada grupo (razón de riesgos o riesgo relativo). Frente al estudio de cohortes de carácter prospectivo (el inicio del estudio es anterior a los hechos estudiados) existen también los estudios de cohortes retrospectivos, donde el diseño del estudio es posterior a los hechos estudiados. La clasificación de los participantes según la presencia o ausencia de exposición al factor de riesgo se ha realizado en el pasado. La posibilidad de errores es mayor que en los estudios de cohortes prospectivos. En el diseño de cohortes, el factor de riesgo se identifica antes de que se diagnostique la enfermedad, por lo que la secuencia temporal es clara. Permiten además el estudio de varias enfermedades relacionadas con un mismo factor de riesgo, siendo muy útiles cuando la exposición de interés es infrecuente en la población general, ya que la cohorte puede ser reclutada en aquellos ambientes en que la exposición sea máxima. Entre los inconvenientes más importantes destaca el hecho de que son estudios muy caros y de larga duración, no siendo útiles para el estudio de enfermedades raras o con periodos de latencia largos, ya que en ambas situaciones serán pocos los casos que irán apareciendo durante el tiempo de estudio, por lo que serían necesarios enormes tamaños muestrales y desmesurados seguimientos para demostrar diferencias significativas en la exposición. Por último, si la pérdida de sujetos durante el seguimiento es alta hay que tener mucho cuidado a la hora de interpretar los resultados, ya que si la no participación está relacionada con la exposición y con otros factores de riesgo para la enfermedad, puede afectar a la validez del estudio.

­ Si los individuos se seleccionan en función de la enfermedad y posteriormente medimos de forma retrospectiva la exposición al factor de estudio, el tipo de diseño es un estudio caso-control. Por lo tanto, en un estudio caso-control se selecciona un grupo de individuos que padecen una determinada enfermedad (casos) y otro grupo de individuos que no la padecen (controles). Posteriormente se recoge para cada uno de los individuos información sobre la exposición a un determinado factor en estudio. Las preguntas a contestar por un estudio caso-control son las siguientes: ¿Manifiestan con más frecuencia la característica de exposición los casos que los controles? ¿Cuánto mayor es esa frecuencia? Dado que estos estudios no miden prevalencia ni incidencia, para contestar las preguntas calcularemos las odds (disparidades) de exposición (razón de expuestos/no expuestos) para cada grupo (casos y controles). Además, podemos cuantificar la fuerza de la asociación entre factor de exposición y enfermedad mediante la comparación de las odds obtenidos para cada grupo (odds ratio, cociente de disparidades). En el diseño caso-control el factor de riesgo se identifica después de que se diagnostique la enfermedad, por lo que la secuencia temporal entre la exposición y la enfermedad no resulta en ocasiones tan fácil de establecer como en los estudios de cohortes. El hecho de que la enfermedad que queremos estudiar sea poco frecuente o tenga un periodo de latencia largo es la principal razón para escoger el diseño caso-control, permitiendo medir la fuerza de la asociación entre causa y efecto sin necesidad de observar todo el proceso en el tiempo desde que empieza la exposición hasta que se desarrolla la enfermedad. De esta forma es posible disminuir el coste y la duración del estudio. Permiten además el estudio de varios factores relacionados con una misma enfermedad. Entre los inconvenientes más importantes destaca el hecho de que son estudios poco eficientes para evaluar una exposición rara. Por último, este tipo de diseño está más sujeto a sesgos (estimación equivocada del efecto) que los estudios de cohortes (sesgos de selección y de información, especialmente).

Es obvio el aumento de fiabilidad que el diseño tipo ensayo clínico con asignación aleatoria ofrece sobre los estudios estrictamente observacionales. También es obvio que el ensayo clínico sólo es admisible si el enfermo está plenamente informado y consiente, si se garantiza un correcto equilibrio entre posibles daños y beneficios esperables, y si son realizados sólo en la situación de incertidumbre que antes se ha comentado. Para cerrar este punto es interesante volver a llamar la atención sobre el papel que el ensayo clínico tiene en la validación de procedimientos. Por esta función, el ensayo clínico no sólo es una experimentación moralmente aceptable, sino éticamente necesaria para garantizar la calidad de la asistencia, al menos en términos de aplicación de procedimientos evaluados como eficaces y seguros.

Pero aún hay otras formas de expresar los resultados de un ensayo, y algunas de ellas son especialmente interesantes para juzgar en clínica la importancia de los resultados de un ensayo clínico, o llegado el caso de un conjunto de ellos (Fig. 3). Está en primer lugar la denominada "reducción absoluta del riesgo" (RAR). La RAR expresa la diferencia entre la proporción de episodios resultado observados en el grupo control y los observados en el grupo experimental. Esta diferencia de riesgo absoluta es fácil de asimilar clínicamente, puesto que nos indica en términos absolutos la diferencia atribuible al tratamiento. Un ejemplo de esto sería un ensayo en el cual la proporción de sujetos que han erradicado un determinado microorganismo entre los pacientes tratados con un nuevo fármaco en estudio (grupo experimental) fuera de 0,93 (93%), mientras que la proporción entre los que recibieran un antibiótico ya aceptado como eficaz fuera de 0,84 (84%). En este caso, la RAR es de 0,09 (9%).

Figura 3. Concepto y forma de calcular la reducción absoluta de riesgo (RAR), la reducción relativa de riesgo (RRR) y el número que se necesita tratar (NNT).

Otra posibilidad es calcular la "reducción relativa del riesgo" (RRR). La RRR es igual a la RAR dividida por la proporción de episodios observados en el grupo control. En el caso del ejemplo, RRR = 0,09/0,84 = 0,107 (10,7%). Veamos ahora un segundo ejemplo. Se trata de un ensayo en que se prueba un antibiótico en la profilaxis de la infección de la necrosis pancreática, en el cual el grupo control recibe un placebo. La variable resultado considerada es la muerte. Imaginemos que al final del estudio la proporción de fallecidos en el grupo control es 0,16 (16%) frente a 0,07 (7%) en el grupo experimental. La RAR de este segundo ejemplo es la misma del primero: 0,09 (9%); sin embargo, la RRR es marcadamente diferente, ya que ahora RRR = 0,09/0,16 = 0,562 (56,2%).

Una conclusión inmediata es que la RRR puede ser engañosa al juzgar el impacto clínico de un ensayo, puesto que su interpretación depende directamente de la frecuencia de la variable resultado elegida: alta si hablamos de erradicación, menor si hablamos de muerte. Por ello es preferible acudir a un concepto relativamente nuevo, que es el denominado "número que se necesita tratar" (NNT). El NNT se relaciona directamente con el valor de RAR, ya que NNT = 1/RAR. Si volvemos a los ejemplos, en ambos casos el NNT es igual a 1/0,09, es decir 11,1. Ahora la interpretación es que sería necesario tratar a once pacientes para conseguir una erradicación más con el nuevo tratamiento, en el caso del primer ejemplo, o exactamente el mismo número de pacientes si queremos evitar una muerte con el antibiótico del segundo ejemplo.

Cuando se quiere obtener información sobre la eficacia y la seguridad de los procedimientos diagnósticos, el ensayo clínico vuelve a ser el diseño más potente. Un ensayo clínico sobre un procedimiento diagnóstico es extraordinariamente útil para decidir su capacidad para modificar el escenario asistencial en que se aplica. Sin embargo, la habitual aproximación a la evaluación de las pruebas diagnósticas es observacional y sigue criterios semejantes a los descritos para los estudios tipo caso-control. En este caso, las medidas más frecuentes son la proporción de positivos para la prueba entre el total de enfermos (sensibilidad o coeficiente de verdaderos positivos), que indica la probabilidad de dar positivo en la prueba dado que se está enfermo, y la especificidad o coeficiente de verdaderos negativos, que es la probabilidad de que un sujeto dé negativo en la prueba dado que no está enfermo. Los complementarios de la sensibilidad y la especificidad, respectivamente, son los coeficientes de falsos negativos y de falsos positivos. Si se conoce la prevalencia de la enfermedad es posible, gracias al teorema de Bayes, calcular la probabilidad de estar enfermo con un test positivo (probabilidad posprueba positiva), y la probabilidad de no enfermar dado que el test ha sido negativo. Estos valores, cuando la prevalencia está correctamente representada dentro del propio estudio, coinciden con los conceptos de valor predictivo positivo y valor predictivo negativo. El valor predictivo negativo es, a su vez, el complementario de la probabilidad de estar enfermo puesto que se tiene un resultado negativo en la prueba (probabilidad posprueba negativa). Al cociente sensibilidad/ (1­especificidad) se le conoce como cociente de probabilidad de un resultado positivo (CP+), siendo el cociente de probabilidad de un resultado negativo (CP­) igual a (1­sensibilidad)/especificidad. Ya se ha aclarado que la prevalencia indica la probabilidad de que un sujeto esté enfermo en la población de la que se parte, siendo por tanto igual a la probabilidad de estar enfermo antes de aplicar la prueba (probabilidad preprueba). En consecuencia, la odds preprueba es igual a prevalencia/(1­prevalencia). Conociendo la prevalencia y los cocientes de probabilidades es posible calcular las probabilidades posprueba, ya que la odds posprueba es igual a la odds preprueba por el cociente de probabilidad, y la probabilidad posprueba igual a odds posprueba/(odds posprueba +1). Sabiendo esto, cuando un clínico se aproxima a los resultados de una correcta investigación sobre diagnóstico, en la cual puede identificar claramente la población sobre la que se ha realizado el estudio, y siempre en el caso de que ese mismo tipo de población sea aquella sobre la que él debe aplicar la prueba en cuestión, no necesita que la probabilidad preprueba local sea la misma que en el estudio original para saber cuál será el impacto de la prueba en su medio. A partir de una sensibilidad y una especificidad no sesgadas puede calcular perfectamente las probabilidades posprueba a partir de su propia probabilidad preprueba, o prevalencia local.

Además de las preguntas sobre diagnóstico y sobre tratamiento también es importante considerar las que se refieren al pronóstico. En este caso son diversas las posibilidades.

Una primera variante es abordar el pronóstico estimando el impacto beneficioso de la prevención secundaria. Consiste en la identificación precoz mediante cribado de los casos más favorables al tratamiento. En esta situación, las medidas de interés proceden tanto de la metodología de la evaluación de pruebas diagnósticas como de la del ensayo clínico. Así, es factible calcular la sensibilidad y especificidad del método de cribado, junto con sus cocientes de probabilidad y probabilidades preprueba y posprueba. También es perfectamente factible realizar un ensayo clínico con asignación aleatoria, estimando a su fin los correspondientes RR y NNT, que en este caso sería el número de sujetos a los que sería necesario aplicar la prueba de cribado para conseguir una observación favorable más respecto del grupo control.

Una segunda forma clásica de abordar el pronóstico es aplicar un diseño de cohortes en el cual la variable resultado sea algún tipo de desenlace de la enfermedad. En este tipo de estudios, además de poder explicar el desenlace por una o más de las variables consideradas, el análisis multivariante ofrece la posibilidad de establecer funciones matemáticas predictivas.

Una tercera vía de estudio en cuanto al pronóstico, también muy frecuente sobre todo en cáncer y trasplantes, es considerar el tiempo de supervivencia como variable de interés. También en este caso es posible explicar o predecir la supervivencia a partir de los modelos más habitualmente empleados.

LA INVESTIGACIIN DESDE
LA PERSPECTIVA DE SUS USUARIOS

Un importante problema de la investigación clínica es conseguir rellenar plenamente el espacio que media entre la producción de resultados de investigación útiles para la práctica clínica y una auténtica modificación de ésta basada en esos resultados. Y este problema es complejo, de no fácil solución y con varias caras:

­ Los resultados de investigación se producen uno a uno. Es excepcional que un procedimiento pueda ser razonablemente validado a partir de un solo estudio. De hecho, no es infrecuente que los resultados de los estudios difieran entre sí, e incluso sean opuestos. Las razones cabe buscarlas en la variabilidad y en la existencia de los errores aleatorios y sistemáticos. Por ello, en gran número de ocasiones será necesaria una aproximación sintética a las evidencias disponibles.

­ Un buen estudio, capaz de aportar información valiosa, no tiene por qué ser fácilmente accesible. Buen ejemplo de esto es la denominada "literatura gris". Es frecuente que estudios locales, con resultados negativos, comunicados a congresos, de autores noveles o no introducidos en los círculos habituales de producción científica, o de realización reciente, no estén disponibles como originales en revistas indexadas de amplia circulación.

­ La calidad de los estudios no está en absoluto garantizada. Una de las tareas más arduas del clínico que busca información útil para su práctica es decidir cuál de esa información es válida, importante y aplicable en su paciente o en su medio. Para la crítica de la información científica el profesional debe contar con conocimientos en metodología de la investigación clínica, en línea con lo que se viene exponiendo, y entrenamiento en la apreciación crítica de la literatura científica.

­ Generalmente es excesivo el tiempo que media entre la producción de la evidencia y su integración en la actividad clínica. Reducir este tiempo depende de la rapidez de adquisición de la información, pero también de la rapidez de su crítica y verificación de su aplicabilidad.

­ El crisol de la denominada "medicina basada en la evidencia" es su aplicabilidad. Y éste es también su mayor reto. La única forma de verificar si la medicina basada en la evidencia es realmente útil, en términos de modificación favorable de la práctica clínica, es esforzarse en su uso y, sobre todo, evaluar este uso. Las palabras clave de la medicina basada en la evidencia son acceso a la información científica, crítica y síntesis de ésta, y aplicación del producto a la práctica asistencial.

La accesibilidad a la información científica se ha modificado drásticamente en los últimos años. El problema actual, más que no poder acceder, es cómo seleccionar la ingente información disponible. No obstante, sigue siendo un problema el estar seguro de que entre la masa de información disponible y accesible no falte precisamente la que sería relevante para nuestro problema. Para solventar esta doble dificultad de selección y exhaustividad, la mejor forma de trabajar es manejar cada vez un mayor número de bases de datos, pero con criterios muy eficientes de búsqueda. En el presente se están realizando esfuerzos considerables en el desarrollo de lenguajes de búsqueda comunes a las diferentes bases, así como en la interconexión de éstas. Otro gran avance son los motores de búsqueda, capaces de extraer información simultánea, sin duplicaciones, desde diversas bases. Respecto a la incorporación de la literatura gris, la solución pasa por la introducción en las fuentes de información de estos resultados mediante el esfuerzo de redes de rastreo. Y, por supuesto, en este sentido es también crítica la colaboración de los promotores de investigación, sobre todo la industria farmacéutica, abriendo sus archivos de resultados de investigación al conjunto de la comunidad científica.

Para la crítica y síntesis de la información, la medicina basada en la evidencia trabaja básicamente en dos frentes. El primero es la definición de estrategias de apreciación crítica de la literatura; el segundo es la denominada síntesis de la evidencia.

La apreciación crítica de la literatura se basa en un buen conocimiento de la metodología de la investigación clínica, puesto que la validez de los resultados dependerá de la calidad de la investigación de donde parten. Para juzgar la importancia de esos resultados ya se han detallado algunas de las medidas útiles, dentro de los estudios sobre diagnóstico, tratamiento y pronóstico.

En los estudios sobre diagnóstico la pregunta sobre la validez pasa por las siguientes consideraciones:

­ Debe ser identificable y aceptable el estándar que permitió clasificar adecuadamente los casos. Este estándar no debe verse influido por el resultado de la prueba en estudio.

­ La comparación mejor es aquella que se realiza de forma ciega e independiente.

­ Los pacientes seleccionados para el estudio deben ser verdaderamente representativos del conjunto de la enfermedad sobre la que se pretende aplicar la prueba, y no sólo de un determinado estrato de ella.

La importancia de los estudios sobre diagnóstico se juzga a partir de los resultados inherentes a la prueba, como la sensibilidad y la especificidad, y también por su capacidad para modificar la probabilidad de presentar la enfermedad.

Respecto a la posible aplicación de un estudio diagnóstico en la asistencia de pacientes, la reflexión fundamental es valorar si realmente su aplicación, si es que ha superado las etapas previas de validez e importancia, va a modificar la decisión clínica. Este detalle, que parece obvio, no pocas veces es olvidado en aras de la aplicación de las nuevas y fascinantes tecnologías, o simplemente en un vano intento de afirmar nuestra propia inseguridad.

Las preguntas sobre la validez de los ensayos clínicos son, básicamente:

­ ¿Es realmente un ensayo aleatorio con listas no manipulables de asignación?

­ ¿Se ha realizado adecuadamente la inclusión, valorando los casos consecutivamente?

­ ¿Los resultados han sido analizados teniendo en cuenta la asignación inicial de los pacientes?

Además, debe valorarse la comparabilidad de los grupos al inicio del tratamiento, el manejo semejante de ambos grupos a lo largo del estudio, excepto en la intervención, y el hecho de si el estudio fue o no ciego.

La forma de valorar la importancia de los resultados de un estudio sobre tratamiento ya se ha expuesto también al detallar los conceptos de reducción de riesgo y número que es necesario tratar.

Respecto a la aplicabilidad de los resultados en tratamiento, el clínico debería preguntarse sobre las posibles diferencias entre sus pacientes y los del estudio valorado, sobre si realmente sus enfermos se van a ver favorecidos por ese tratamiento y, desde luego, sobre si el tratamiento en cuestión cumple con las expectativas y preferencias del paciente.

En el caso del pronóstico, la valoración de la validez pasa por la confirmación de que la muestra fue lo suficientemente representativa y bien definida, y sobre todo si los casos incluidos eran lo suficientemente precoces como para valorar temporalmente la historia posterior de la enfermedad. Es también muy importante estar seguro de que el seguimiento ha sido suficientemente largo y de que la aplicación de los criterios de valoración objetiva de resultados finales fue ciega.

La importancia de un estudio pronóstico guarda relación con la estimación de probabilidad de que ocurra un determinado suceso en el tiempo, como también se ha visto, y con la precisión de estas estimaciones. Finalmente, la aplicabilidad del pronóstico vuelve a depender de la semejanza o no de los pacientes propios con los del estudio, y de la adecuación de los resultados con las necesidades de información de nuestro paciente sobre la previsible evolución de su enfermedad.

Tras juzgar en cada uno de los estudios disponibles si los resultados que exponen son válidos, importantes y aplicables, subsiste el problema de la integración de la información procedente de ellos. Una primera aproximación a este problema es el metaanálisis, un procedimiento matemático que permite obtener estimaciones de la medida global que se obtendría a partir de un estudio que incorporara la totalidad de pacientes incluidos en un conjunto de diferentes trabajos de investigación. Para que el metaanálisis tenga sentido es exigible que los estudios individuales de partida muestren un razonable grado de homogeneidad y, como es lógico, que la medida del efecto sea la misma en todos ellos. Una segunda característica de los metaanálisis es la ponderación del peso de cada estudio. Ponderar los estudios por su tamaño muestral es sencillo, pero ya no lo es tanto la ponderación por calidad. Por ello, hoy se está evolucionando rápidamente hacia una forma de síntesis de la evidencia que incluye el metaanálisis, pero que es mucho más que éste. Nos referimos a la denominada "revisión sistemática".

Un buen ejemplo de la pujanza de las revisiones sistemáticas es el trabajo que viene realizando la Colaboración Cochrane. Este grupo cooperativo trabaja en la realización y difusión de revisiones sistemáticas de gran calidad. En el segundo número del año 2001 de la Cochrane Library, que es la publicación electrónica del grupo, y sólo en el campo de las enfermedades infecciosas, se recogen ya un total de 128 revisiones completas y 50 propuestas en protocolo.

Correspondencia: Dr. Fernando Carballo Ávarez, Unidad de Investigación, Hospital Universitario de Guadalajara, c/Donantes de Sangre s/n, 19002 Guadalajara.

BIBLIOGRAFÍA

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