En los últimos años hemos mejorado notablemente nuestros conocimientos acerca de la patogenia y la fisiopatología de las infecciones. Ahora sabemos que desde que se produce la invasión de un territorio por un microorganismo se desencadena en el huésped una completa secuencia de acontecimientos destinados a resolver el proceso (objetivo que no siempre se logrará), y que en ocasiones conducirá a un empeoramiento de la situación clínica, con el consiguiente agravamiento del pronóstico. El síndrome de fracaso multiorgánico (SFMO) es un punto final común inespecífico de muchas enfermedades graves, incluyendo las de origen infeccioso (1). El término fue acuñado en 1973 por Tilney y cols. (2) para describir el fallo secuencial de órganos y sistemas "a distancia". En su producción participarán al menos unos 20 mediadores intercelulares, como los eslabones de una cadena que tiene su inicio en el microorganismo y su término en el SFMO (3, 4). Conforme hemos prosperado en estos conceptos se han buscado nuevos fármacos que actuaran en alguno de los pasos sucesivos al que representa la acción directa sobre el microorganismo o, lo que es lo mismo, la ejercida por el antibiótico. La valoración de la eficacia de todos estos tratamientos se ha puesto muchas veces en duda por la falta de uniformidad de los criterios que definían las distintas situaciones clínicas. Esta imprecisión llevó a que protocolos que planteaban hipótesis idénticas no fueran comparables (5-8). Era razonable que surgiera, en el seno de la comunidad científica, una intensa preocupación destinada a poner en claro estos conceptos antes de continuar las investigaciones, puesto que de no hacerlo todos los esfuerzos serían probablemente inútiles y los resultados inferiores a lo deseado y merecido. Así, bajo los auspicios del American College of Chest Physicians, se celebró en Chicago, en agosto de 1991, una Conferencia de Consenso encaminada a establecer unas definiciones que pudieran aplicarse a los pacientes con sepsis y sus consecuencias (9). Algunas fueron totalmente nuevas, mientras que otras denominaciones se rechazaron por su carácter anticuado e impreciso. De esta forma, hoy podemos encuadrar con éxito a los enfermos que, por cumplir determinados criterios, sufren un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y que, en caso de deberse a un proceso infeccioso, se consideraría como sepsis. La evolución de los acontecimientos clínicos nos llevaría a la "hipotensión por sepsis", la "sepsis grave", el "shock séptico" y el "síndrome de disfunción multiorgánica". Pero desde el mismo momento de su aparición, y sin rechazar su indudable necesidad y utilidad, nos surgieron dudas razonables a propósito de sus limitaciones de significado y de aplicabilidad, al tiempo que evidenciamos la falta de estudios que dieran validez a los conceptos, fases críticas y función de los mediadores de la inflamación, mediante la aplicación de elementos más sofisticados de estratificación de los riesgos, así como de otras herramientas de evaluación (9). Debemos reflexionar sobre el hecho de que dos criterios tales como fiebre y taquicardia (esta última puede ser consecuencia de la fiebre) o fiebre y leucocitosis definan una sepsis, cuando el paciente puede padecer únicamente una amigdalitis estreptocócica. Además, como comentaremos más adelante, bajo los criterios de sepsis de la Conferencia de Consenso (9) pueden englobarse distintas entidades nosológicas con diferente evolución y pronóstico, desde la mencionada amigdalitis hasta la neumonía nosocomial, por lo que los enfermos incluidos en ensayos clínicos con dichos "criterios" constituyen una muestra notablemente heterogénea. Todo ello apoyará la importancia y la repercusión de la selección y evaluación de los pacientes incluidos en los estudios de sepsis, tanto si se tratan con fármacos distintos a los antibióticos como si se utilizan éstos. Las medicaciones empleadas, distintas a los antimicrobianos, han sido muy variadas y han incluido anticuerpos monoclonales frente a endotoxinas, antisueros, esteroides, ibuprofeno, anticuerpos frente al factor de necrosis tumoral, antagonistas de los receptores de la interleucina 1, naloxona, interferón gamma, anticuerpos monoclonales antineutrófilos, antifactor de agregación plaquetaria, glucagón anti C5a, alfa-1 antitripsina, quelantes de metales pesados, etc. El proceso de conocimientos y medidas para paliar determinados acontecimientos fue sorprendente y llevó, con miras al futuro, a conceder en 1992 el premio de "molécula del año", por la revista Science, al óxido nítrico, por su elevada importancia en la fisiopatología del "shock". Es evidente que todas estas formas de tratamiento son muy diferentes de las tradicionalmente empleadas en la sepsis, a saber, las medidas de soporte y la administración de antimicrobianos (10). Un hecho que podría mejorar la metodología de los ensayos clínicos realizados con aquellos fármacos sería la exclusión de los pacientes en que se esperase una evolución infausta debido a su enfermedad de base. La estratificación por grupos de gravedad bien definidos se plantea como algo absolutamente necesario. Algunos enfermos, tales como los menores de 18 años, los que sufren procesos hemorrágicos difíciles de controlar, los quemados, los neutropénicos o los receptores de trasplantes, suelen excluirse por diferentes motivos, en especial por la imprecisión esperada en la respuesta. Además, y como en tantas otras situaciones clínicas, antes de instaurar un tratamiento debemos poseer la información más completa sobre los posibles beneficios y riesgos. �Qué sentido tendría emplear un anticuerpo específico frente a la endotoxina de un gramnegativo, si la infección estuviese originada por un grampositivo?

En lo que se refiere a las implicaciones de la Conferencia de Consenso (9) en los ensayos clínicos con antibióticos, la situación merece algunos comentarios. En primer lugar, tal y como se ha apuntado con anterioridad, la mayoría de las infecciones pueden cumplir dichos criterios. Ello implicaría la inclusión en el mismo estudio de distintas entidades nosológicas con evolución, pronóstico y tratamiento diferentes. Así, recientemente se han publicado los resultados parciales que se obtuvieron en un ensayo multicéntrico y multinacional en el que se compararon dos antibióticos, en pacientes con sepsis según los criterios de la Conferencia de Consenso (9). De los 62 enfermos incluidos en nuestro país, 38 presentaron infección del tracto urinario, 12 neumonía, 1 infección intraabdominal, 1 gastroenteritis, 1 infección de piel y tejidos blandos, 1 neumonía e infección urinaria a la vez y 8 sepsis de foco desconocido (11). Es evidente que la única relación entre una gastroenteritis y una neumonía consiste en que ambas son enfermedades infecciosas, pero ni tienen el mismo pronóstico ni se tratan de la misma forma (todo ello sin entrar en consideración sobre los distintos tipos de neumonía o de gastroenteritis). Más aún, los criterios de sepsis permitirían, en teoría, "aleatorizar" a pacientes con amigdalitis en tratamientos con antibióticos de amplio espectro o para recibir combinaciones de antibióticos cuya utilización debería restringirse a infecciones graves y/o difíciles de tratar. Recientemente, un panel de expertos europeos (12) ha introducido algunas matizaciones que vale la pena considerar. En este sentido, los autores reconocen el hecho de que es difícil encontrar grupos homogéneos bien definidos y que es importante evitar el incluir juntos a todos los pacientes que presenten signos de sepsis. Además, no deben mezclarse las infecciones de distintos focos, dado que es bien sabido, por ejemplo, que la mortalidad en pacientes con urosepsis es mucho menor que en aquellos con otros tipos de infección. También se señala que la presencia de bacteriemia posee implicaciones limitadas. El hecho de que no deben reunirse pacientes con infecciones de distintos focos viene claramente refrendado porque los tratamientos recomendados para la sepsis (13) o la bacteriemia (14) tienen en cuenta el foco infeccioso de base y cambian según éste. En relación con esta afirmación debemos mencionar que en un estudio reciente (15) que comparó ceftazidima en monoterapia frente a la combinación de antibióticos que los investigadores consideraron como "mejor", en pacientes con sepsis, aunque con criterios distintos a los de la Conferencia de Consenso, se consideraron "no aleatorizables" aquellos pacientes con sospecha de infección por enterococos o anaerobios, infección abdominal, sospecha de grampositivos, sospecha de patógenos intracelulares, alergia a la penicilina y enfermedad grave subyacente. En los últimos años se han publicado ensayos clínicos con antibióticos en enfermos con septicemia (16), infecciones graves (17) e infecciones graves en pacientes hospitalizados (18). El concepto de septicemia se describió en el trabajo correspondiente, pero no así el de infecciones graves. En el estudio de septicemia (16) se comparó meropenem con ceftazidima sola o combinada con amikacina. En este trabajo, para ser incluidos, los pacientes debían presentar "signos y síntomas clínicos de infección bacteriana grave que requiriese tratamiento antimicrobiano por vía parenteral" más, al menos, dos de los siguientes síntomas: temblor, hipotensión, taquicardia o escalofríos. Los enfermos incluidos presentaban infección del tracto urinario, infección del tracto repiratorio inferior (no se especifica de qué tipo) adquirida en la comunidad o "infecciones graves de diversas localizaciones". En el estudio de infecciones graves (17) los pacientes fueron "aleatorizados" para recibir tratamiento con meropenem o una combinación de ceftazidima más amikacina. Se incluyeron desde bacteriuria asintomática o cistitis no complicadas hasta absceso pulmonar o neumonía nosocomial. No nos parece que ambos tipos de enfermos sean comparables, ni que meropenem ni una combinación de ceftazidima y amikacina sean tratamientos apropiados para bacteriurias asintomáticas o cistitis no complicadas. Por fin, en el ensayo de infecciones bacterianas graves en pacientes hospitalizados (18) se evaluó meropenem con respecto a imipenem/cilastatina. Se incluyeron enfermos que presentaban infecciones urinarias complicadas, infecciones respiratorias, infecciones de piel y tejidos blandos, infecciones intraabdominales, "sepsis con bacteriemia", meningitis y mediastinitis. La heterogeneidad de la muestra no necesita más comentarios.

En conclusión, debemos intentar que los ensayos clínicos en sepsis (como los realizados en cualquier otra situación clínica) se lleven a cabo en muestras de pacientes homogéneas y bien definidas. No debemos olvidar que un trabajo que denominamos "de investigación" ha de ser reproducible y que las definiciones, los criterios y los procedimientos utilizados tienen que poder ser evaluados de la misma forma por distintos investigadores.

Al fin y al cabo, el hombre ha desarrollado su evolución intelectual gracias al lenguaje. Con él ha tratado de describir y plasmar sus observaciones y sus ideas, pero en Medicina, como en cualquier acontecer de la vida, hay que saber interpretar las palabras y tratar de encontrar la mayor proximidad a la verdad o a la exactitud, así como la concordancia para todos los que las utilizan. Con respecto a las definiciones de la Conferencia de Consenso (9), podemos concluir que eran necesarias en el sentido de que marcan con bastante precisión la evolución de una sepsis, pero deben entenderse y emplearse con el apoyo del adecuado diagnóstico clínico.

BIBLIOGRAFÍA

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