Evaluación de antibióticosen pacientes neutropénicos febriles con cáncer

J. Borja Villegas1 y M. Gomis Gavilán2 1Departamento de Investigación y Desarrollo, Hoechst Marion Roussel, Barcelona; 2Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario del Aire, c/Arturo Soria no 82, 28027 Madrid

El diseño de protocolos de ensayos clínicos que permitan conocer la eficacia de un tratamiento antibiótico en enfermos neutropénicos con fiebre es complejo, si pretendemos que sean útiles y alcancen unas conclusiones válidas, actuando a la vez de forma ética con los pacientes.

Los puntos fundamentales que han de seguirse para la elaboración de estos protocolos han sido tratados en normas internacionales de evaluación de fármacos antiinfecciosos (1). Además, se han publicado las directrices de la Infectious Disease Society of America para la utilización de agentes antimicrobianos en pacientes neutropénicos con fiebre inexplicada (2). Sin embargo, algunos aspectos relacionados con los criterios de selección de los pacientes, el tratamiento y la conducta a seguir y sus implicaciones en la valoración de la respuesta no siempre aparecen, o por lo menos de forma clara y reproducible, en la sección de "Material y métodos" de los trabajos.

Los criterios de selección se han estandarizado en las directrices internacionales de evaluación de fármacos antiinfecciosos y son universalmente aceptados (1). Aun así, hay que destacar la necesidad de incluir pacientes en lugar de episodios. Con estos últimos, el análisis de los datos es más complicado y, a la vez, podrían plantearse dudas de tipo ético al "aleatorizar" enfermos para recibir tratamientos que han fallado previamente en ellos mismos, tanto por falta de eficacia como especialmente por toxicidad. Así mismo, con objeto de obtener grupos homogéneos, es conveniente estratificar según el tipo de neoplasia. Una propuesta sería considerar un grupo de pacientes con tumor sólido, linfoma de grado medio o bajo de malignidad o mieloma múltiple y otro con leucemia aguda o linfoma de alto grado de malignidad, y la existencia o no de trasplante de médula ósea.

Entre los criterios de exclusión se ha propuesto en ocasiones el "shock" séptico, aunque no siempre ha sido definido en el protocolo (3). Para este cometido son muy apropiados los conceptos desarrollados en la conferencia de consenso del American College of Chest Physicians y de la Society of Critical Care Medicine (4), que serían también idóneos para excluir a pacientes con otras alteraciones, como hipotensión o fallo multiorgánico. También deben eliminarse todos los enfermos que padezcan una infección cuyo agente causal se conozca antes de la inclusión y aquellos en los cuales se tenga la impresión firme de que se producirá una falta de respuesta al tratamiento en estudio. Es cierto que la "sospecha" es subjetiva y no se puede concretar, pero aun así debe matizarse este punto en los protocolos.

En lo referente al tratamiento, hay que tener en cuenta que en los ensayos clínicos se comparan pautas de antibióticos instauradas de forma empírica y consistentes en monoterapia o terapia de asociación. En los estudios debe especificarse que en aquellos pacientes tratados con monoterapia y en los que, tras el inicio del tratamiento empírico, se documente Pseudomonas aeruginosa como agente causal de la infección, hay que pautar una asociación de dos antibióticos con actividad frente a dicho patógeno, aunque hubiera una respuesta previa a la monoterapia (5, 6). Normalmente, en los ensayos clínicos no se especifica esta situación (7-9).

Otro aspecto referente a los tratamientos es que, cuando se incluyen aminoglucósidos, deben monitorizarse las concentraciones plasmáticas y adaptar las dosis para obtener valores máximos (Cmáx) y mínimos (Cmín) adecuados. En algunos trabajos no se mencionan las concentraciones de aminoglucósido que se desean alcanzar (10), a veces se dice que se ajustaron de acuerdo con las recomendaciones estándar (3) o que las concentraciones séricas de tobramicina se determinaron al menos una vez durante los primeros tres días de tratamiento, para certificar que se alcanzaron cifras en el pico y el valle adecuadas (8); en otras ocasiones, aunque sí se mencionan, no se especifica el método utilizado para ajustar las dosis (11, 12). Ello es importante, puesto que si las concentraciones de aminoglucósidos no son las apropiadas podrían verse afectadas la eficacia y la seguridad de los tratamientos, y consecuentemente la validez de los resultados del ensayo. Se han publicado diversos métodos para el ajuste de las dosis de los aminoglucósidos y pueden servir como modelos válidos (13, 14).

Como tratamiento concomitante se emplean a menudo factores estimuladores de colonias. Las indicaciones de estos fármacos son limitadas y parecen encaminadas a la resolución de las neutropenias graves o de mal pronóstico (15). El empleo de estas citocinas puede influir en la recuperación de las cifras de leucocitos, y como consecuencia en la duración del tratamiento antiinfeccioso. Por lo tanto, debe especificarse si van a utilizarse y en qué situaciones, para lo que es recomendable seguir los consejos de la American Society of Clinical Oncology (16).

Un punto de gran importancia es el relacionado con el momento de la defervescencia de la fiebre. En los pacientes tratados con ceftazidima, ciprofloxacino, imipenem o piperacilina (con o sin aminoglucósidos) se han constatado tiempos para conseguir la normalización térmica de dos a siete días, con una mediana de cinco días (2). Ello implica, en contra de los criterios clásicamente aplicados (3, 10), que la fiebre persistente tras 72 horas de tratamiento no necesariamente representa un fracaso terapéutico. Aunque pueden utilizarse los términos de "eficacia inicial" (a las 72 horas) y "respuesta global" (al final del tratamiento, incluyendo éxitos tras la modificación de la pauta inicial) (3), parece evidente que el segundo no aporta demasiada información sobre la eficacia del primer tratamiento, que por lo general es el que se pretende evaluar. No es difícil imaginar un paciente neutropénico febril, con evidencia o sospecha clínica de infección, en el cual no se documente ningún patógeno y se inicie un tratamiento con un betalactámico más un aminoglucósido. En este caso, si a las 72 horas se añade un glucopéptido por persistencia de la fiebre y a los cinco días ésta ha desaparecido, no puede descartarse que el éxito del tratamiento se deba a la asociación administrada previamente, ni atribuirse con seguridad a la introducción del glucopéptido.

En relación con lo comentado, las directrices de la Infectious Disease Society of America para la utilización de agentes antimicrobianos en pacientes neutropénicos con fiebre inexplicada (2) proponen que, en aquellos enfermos que mantienen elevada la temperatura después de tres días de tratamiento se realice una evaluación exhaustiva 48 horas más tarde. Merece especial comentario que en aquellos casos que permanezcan febriles, pero a la vez estables, puede continuarse el tratamiento. Parece claro que ello permitiría una valoración más firme de la medicación que es objeto del estudio. El problema es que estas directrices no precisan qué debe entenderse por pacientes "clínicamente estables". Una posible definición incluiría a aquellos que no presenten ninguna de las siguientes manifestaciones: hipotensión (tensión arterial sistólica <90 mmHg o disminución de 40 mmHg con respecto a los valores iniciales), acidosis láctica (concentraciones de lactato iguales o superiores a 5 mmol/l), oliguria (volumen de orina inferior a 500 ml/24 horas), alteraciones del estado mental (por ejemplo obnubilación), "distrés" respiratorio, coagulación intravascular diseminada o fallo multiorgánico, este último considerado según los criterios del American College of Chest Physicians y de la Society of Critical Care Medicine (4).

Por último, la duración del tratamiento debe adaptarse a la evidencia o no de una infección causante de la fiebre. Si es así, la terapia será la apropiada a la enfermedad infecciosa demostrada; en caso contrario, guardará relación con que se haya conseguido o no regular la temperatura a las 72 horas, el tiempo que permanezca afebril, la cifra de neutrófilos y el riesgo del paciente. Todo ello se encuentra especificado en las directrices de la Infectious Disease of America y constituye una información valiosa en el momento de redactar un protocolo (2).

Es evidente que la elaboración de estos documentos de ensayo clínico y el desarrollo del estudio de acuerdo con los puntos expresados anteriormente pueden ser complejos y difíciles. Sin embargo, debemos intentar que se lleven a cabo con criterios homogéneos, bien definidos y aceptados por todos, con la firme intención de alcanzar unas conclusiones válidas y universales. Únicamente así se justifican las investigaciones clínicas desde los puntos de vista científico y ético.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Hughes, W.T., Pizzo, P.A., Wade, J.C., Armstrong, D., Webb, C., Young, L.S. Evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of febrile episodes in neutropenic patients. Clin Infect Dis 1992; 15 (Suppl. 1): 206-215.
  2. Hughes, W.T., Armstrong, D., Bodey, G.P. y cols. 1997 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Clin Infect Dis 1997; 25: 551-573.
  3. Cordonnier, C., Herbrecht, R., Pico, J.L. y cols. Cefepime/amikacin versus ceftazidime/amikacin as empirical therapy for febrile episodes in neutropenic patients: A comparative study. Clin Infect Dis 1997; 24: 41-51.
  4. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992; 101: 1644-1655.
  5. Mensa, J., Gatell, J.M., Jiménez de Anta, M.T., Prats, G. Guía práctica de terapéutica antimicrobiana, 8 ed. Masson, Barcelona 1998.
  6. Pollack, M. Pseudomonas aeruginosa. En: Mandell, G.L., Bennet, J.E., Dolin, R. (Eds.). Principles and practice of infectious diseases, 4th ed. Churchill Livingstone, New York 1995; 1980-2003.
  7. Liang, R., Yung, R., Chiu, E. y cols. Ceftazidime versus imipenem cilastatin as initial monotherapy for febrile neutropenic patients. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 1336-1341.
  8. DePauw, B.E., Deresinski, S.C., Feld, R., Lane-Allman, E.F., Donnelly, J.P. Ceftazidime compared with piperacillin and tobramycin for the empiric treatment of fever in neutropenic patients. Ann Intern Med 1994; 120: 834-844.
  9. Cometta, A., Calandra, T., Gaya, H. y cols. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with ceftazidime plus amikacin as empiric therapy for fever in granulocitopenic patients with cancer. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1108-1115.
  10. Feliu, J., Artal, A., González-Barón, M. y cols. Comparison of two antibiotic regimens (piperacillin plus amikacin vesus ceftazidime plus amikacin) as empiric therapy for febrile neutropenic patients with cancer. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 2816-2820.
  11. The International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Efficacy and toxicity of single daily doses of amikacin and ceftriaxone versus multiple daily doses of amikacin and ceftazime for infection in patients with cancer and granulocytopenia. Ann Intern Med 1993; 119: 584-593.
  12. Yamamura, D., Gucalp, R., Carlisle, P., Cimino, M., Roberts, J., Rotstein, C. Open randomized study of cefepime versus piperacillin-gentamicin for treatment of febrile neutropenic cancer patients. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1704-1708.
  13. Zaske, D.E. Aminoglycosides. En: Evans, W.E., Schenteg, J.J., Jusko, W.J. (Eds.). Applied pharmacokinetics. Principles of therapeutic drug monitoring, 2nd ed. Applied Pharmacokinetics, Inc., Spokane, WA 1986; 331-339.
  14. Jelliffe, R.W., Iglesias, T., Hurst, A.K., Foo, K.A., Rodríguez, J. Individualising gentamicin dosage regimens. A comparative review of selected models, data fitting methods and monitoring strategies. Clin Pharmacokinet 1991; 21: 461-478.
  15. Sanz, A., García, G., Centeno, C., Martin, Y., Del Valle, A.L. Factores estimulantes de colonias en neutropenia febril inducida por quimioterapia. An Med Int 1998; 15: 100-104.
  16. American Society of Clinical Oncology. Update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: Evidence-based clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1996; 14: 1957-1960.


Índice revista