Actualización de las interacciones farmacológicas de los antifúngicos sistémicos

A. Viudes1, J. Pemán1, E. Cantón2, P. Úbeda1 y M. Gobernado1 1Servicio de Microbiología y 2Unidad de Bacteriología Experimental, Hospital Universitario La Fe, Avda. Campanar 21, 46009 Valencia.

RESUMEN

La incidencia de las infecciones fúngicas sistémicas se ha incrementado considerablemente durante las últimas décadas; sin embargo, el número de antifúngicos disponibles sigue siendo reducido. Además, estas infecciones suelen afectar a pacientes con graves enfermedades de base y en tratamiento con diversos fármacos que pueden interaccionar con los antifúngicos, disminuyendo su eficacia terapéutica o aumentando su toxicidad. En este trabajo se estudian las interacciones de los antifúngicos sistémicos con otros fármacos, comentando sus repercusiones clínicas y las actitudes terapéuticas a tomar en cada caso.
Palabras clave: Amfotericina B - 5-fluorocitosina - Fluconazol - Itraconazol - Ketoconazol – Interacciones

Update on the pharmacological interactionsof systemic antifungal agents

SUMMARY
The incidence of systemic fungal infections has increased considerably in the last few decades, however the number of available antifungal agents continues to be reduced. Furthermore, these infections tend to affect patients with severe underlying diseases who are treated with different types of medication which may interact with antifungal agents, thus reducing their therapeutic efficacy or increasing their toxicity. In this paper, we discuss the interactions of systemic antifungal agents with other medications and comment on their clinical consequences and the therapeutic approach to adopt in each case.
Key words: Amphotericin B - 5-fluorocytosine - Fluconazole - Itraconazole - Ketoconazole – Interactions

La incidencia y la gravedad de las micosis sistémicas se han incrementado notablemente en las últimas décadas. El elevado número de estas infecciones se debe a diversas causas; por un lado, los pacientes inmunodeprimidos o los sometidos a cirugía mayor, junto con los recién nacidos de bajo peso, son cada vez más frecuentes en nuestros hospitales; por otra parte, el diagnóstico microbiológico de estas infecciones todavía no ha alcanzado un grado de sensibilidad comparable al de las infecciones bacterianas, lo que unido al escaso número de antifúngicos sistémicos disponibles hace que la importancia de estas infecciones sea notable. Además, a diferencia de las bacterias, los hongos son organismos eucariotas, por lo que la búsqueda de posibles dianas farmacológicas en estructuras propias de estos microorganismos es laboriosa, pues los fármacos con utilidad terapéutica antifúngica fácilmente pueden afectar a las células eucariotas del propio hospedador, con lo cual muchas veces deben ajustarse adecuadamente las dosis para evitar sus efectos tóxicos, lo que complica aún más el tratamiento de los pacientes con infecciones fúngicas graves.

Por otra parte, los pacientes con infección fúngica sistémica a menudo reciben otros tratamientos farmacológicos que pueden interaccionar con los antifúngicos; por ello, las posibles interacciones medicamentosas deben tenerse siempre presentes cuando se instaura un tratamiento antifúngico, ya que puede aumentar la toxicidad o disminuir el efecto terapéutico, tanto del antifúngico como de los fármacos administrados conjuntamente. No debe olvidarse que cuantos más fármacos se administran a un mismo paciente más difícil será predecir los efectos que las múltiples interacciones produzcan.

Cuando se estudian las interacciones medicamentosas debe considerarse la existencia de diferentes tipos de éstas que, generalmente, se clasifican en dos categorías: farmacocinéticas y farmacodinámicas. La interacción farmacocinética se produce cuando la administración de un fármaco altera la absorción, distribución, metabolismo o eliminación de otro, lo que provoca un cambio en las concentraciones plasmáticas y en la respuesta al fármaco. En la interacción farmacodinámica, el efecto de un fármaco sobre otro puede ser sinérgico, aditivo o antagónico, provocando el fallo terapéutico o la aparición de efectos tóxicos.

Como se ha mencionado anteriormente, a pesar de la gravedad y la frecuencia de las infecciones producidas por hongos en el medio hospitalario, los antifúngicos disponibles en la actualidad por vía sistémica son muy escasos: amfotericina B, 5-fluorocitosina y algunos azoles. En el presente trabajo se realiza una revisión actualizada de las interacciones de los antifúngicos administrados por vía sistémica con otros fármacos o sustancias activas que pueden ser utilizadas en pacientes con micosis profundas.

AMFOTERICINA B

La amfotericina B es un macrólido poliénico que se une irreversiblemente al ergosterol, el principal esterol presente en la membrana celular fúngica, produciendo una alteración en la permeabilidad de dicha membrana y como consecuencia la muerte celular. Presenta efecto fungicida frente a una amplia variedad de especies, tanto de levaduras como de hongos filamentosos, característica que no poseen los demás fármacos antifúngicos disponibles. Sin embargo, la amfotericina B también puede unirse a otros esteroles presentes en las células de los mamíferos, como el colesterol, ocasionando efectos tóxicos en el hospedador. La toxicidad renal es el efecto adverso más significativo ocasionado por este fármaco, incluyendo disminución del filtrado glomerular y del flujo renal, hipopotasemia, hipomagnesemia, acidosis tubular y nefrocalcinosis (1-3), que pueden incrementarse si se administra conjuntamente con otros fármacos nefrotóxicos, como los aminoglucósidos o la ciclosporina (4). Debe tenerse en cuenta que la amfotericina B puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los fármacos que se eliminan por filtrado glomerular, como la 5-fluorocitosina, pudiendo dar lugar a efectos tóxicos si no se ajustan las dosis de dichos fármacos (5-8). Afortunadamente, las nuevas formulaciones lipídicas de este fármaco (amfotericina B vehiculizada en el interior de liposomas, amfotericina B en complejo lipídico y amfotericina B en dispersión coloidal) disminuyen notablemente la frecuencia e intensidad de sus efectos indeseables (9-12).

Una de las escasas interacciones farmacológicas descritas de la amfotericina B se ha observado al administrarla simultáneamente con concentrados de granulocitos, apareciendo cuadros de disnea aguda, hipoxemia y evidencia radiografía de infiltrados pulmonares (13).

5-FLUOROCITOSINA

La 5-fluorocitosina es un análogo fluorado de la pirimidina sintetizado en 1957 como posible fármaco antineoplásico, del que posteriormente se descubrió su actividad antifúngica. Inhibe la síntesis proteica actuando sobre el DNA y el RNA de la célula diana; por tanto, se comporta como fungistático. Su empleo se ha reducido en los últimos años debido a su facilidad para inducir resistencias y en la actualidad se utiliza siempre en combinación con otro antifúngico (amfotericina B o fluconazol). En el caso de combinarse con amfotericina B debe ajustarse adecuadamente la dosis de 5-fluorocitosina en función del filtrado glomerular, debido a la acción de la amfotericina B sobre el riñón (5-8). La toxicidad más grave de la 5-fluorocitosina se observa sobre la médula ósea, ocasionando anemia, neutropenia o trombocitopenia. Esta toxicidad es dependiente de la dosis y puede evitarse monitorizando las concentraciones plasmáticas del fármaco y ajustando adecuadamente las dosis (5, 14).

Tabla 1. Principales interacciones farmacológicas observadas con los antifúngicos azólicos de uso sistémico.

Fármaco (ref.) Antifúngico Efecto Repercusión clínica Actitud terapéutica
Antiácidos y
antagonistas H2
(15, 16, 22-27)		 Itraconazol Ketoconazol ¯Concentración
itraconazol y ketoconazol		 +++ Administrar el antiácido o la cimetidina al menos dos horas antes del antifúngico
Administrar otro antifúngico
Antagonistas H1:
terfenadina, astemizol
(28-37)		 Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol		 ­Concentración antihistamínico con riesgo de arritmias ventriculares +++ Monitorización concentraciones terfenadina
Control electrocardiográfico
Alfentanilo (38) Fluconazol ­Concentración alfentanilo ++ Vigilar aparición depresión respiratoria
Anticonceptivos orales (39, 40) Itraconazol ¯Eficacia anticonceptivos orales ++ Evitar esta combinación
Amitriptilina
y nortriptilina
(41, 42)		 Fluconazol ­Concentración amitriptilina y nortriptilina ++ Ajustar dosis amitriptilina
Benzodiacepinas
(43-52)		 Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol		 ­Concentración benzodiacepinas ++ Vigilar aumento de sedación
Ajustar dosis benzodiacepinas
Buspirona (53) Itraconazol ­Concentración buspirona ++ Disminuir dosis buspirona
Busulfán (54) Itraconazol ­Concentración busulfán ++ Ajustar dosis busulfán
Antagonistas
del calcio
(46, 55-57)		 Itraconazol ­Concentración antagonistas calcio ++ Monitorizar concentraciones antagonista calcio. Vigilar aparición edema periférico, fluctuación presión arterial y alteración ritmo cardiaco
Carbamacepina (58) Itraconazol ¯Concentración itraconazol ++ Ajustar dosis itraconazol
Ciclosporina
(46, 59-76)		 Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol		 ­Concentración ciclosporina +++ Monitorizar concentraciones ciclosporina
Monitorizar función renal y hepática
Cisaprida
(46, 77-79)		 Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol		 ­Concentración cisaprida
(arritmias ventriculares)		 +++ Contraindicados
Cola, bebidas (80-82) Itraconazol
Ketoconazol		 ­Concentración itraconazol y ketoconazol + Considerar el efecto beneficioso en pacientes con aumento de pH gástrico (p.ej. aclorhidria)
Corticoides
(46, 83-89)		 Itraconazol
Ketoconazol		 ­Concentración corticoides ++ Disminuir dosis corticoides
Didanosina (90-92) Itraconazol
Ketoconazol		 ¯Concentración itraconazol y ketoconazol ++ Administrar el antifúngico dos horas antes de la didanosina
Digoxina (93-102) Itraconazol ­Concentración digoxina ++ Disminuir dosis digoxina y monitorizar su concentración
Vigilar aparición síntomas gastrointestinales (también pueden deberse a efectos tóxicos del antifúngico)
Etanol (103, 104) Ketoconazol Reacción tipo disulfirám ++ Vigilar aparición náuseas, vómitos o enrojecimiento facial
Fenitoína (58, 68, 105-108) Itraconazol
Ketoconazol
Fluconazol		 ¯Concentración itraconazol y ketoconazol
­Concentración de fenitoína con fluconazol		 +++ Monitorizar concentración antifúngico
Monitorizar concentración fenitoína
Monitorizar función hepática
Vigilar aparición toxicidad (nistagmo, ataxia, etc.)
Hipoglucemiantes orales (46, 109, 110) Itraconazol
Ketoconazol
Fluconazol		 ­Concentración hipoglucemiantes orales ++ Monitorizar glucosa
Observar síntomas hipoglucemia
Inhibidores de la HMG-CoA (atorvastatina, lovastatina y simvastatina) (46, 111-116) Itraconazol ­Concentración HMG-CoA con riesgo de rabdomiólisis +++ Evitar esta combinación o disminuir dosis atorvastatina, lovastatina o simvastatina
Emplear como alternativa pravastatina y fluvastatina
Inhibidores de las proteasas (46, 117, 118) Ketoconazol
Itraconazol		 ­Concentración indinavir y saquinavir
­Concentración saquinavir		 ++ Monitorizar inhibidores proteasas
Imipramina (119) Ketoconazol ­Concentración imipramina ++ Ajustar dosis imipramina
Isoniazida (120, 121) Ketoconazol ¯Concentración ketoconazol ++ Posible monitorización concentración ketoconazol
Losartán (122, 123) Fluconazol ­Concentración lorsatán ++ Ajustar dosis lorsatán
Omeprazol (27, 124) Itraconazol
Ketoconazol		 ¯Concentración itraconazol y ketoconazol
¯Metabolismo omeprazol con ketoconazol		 ++ Ajustar dosis antifúngico
Ajustar dosis omeprazol
Quinidina (125, 126) Itraconazol
Ketoconazol		 ­Concentración quinidina ++ Monitorizar concentración quinidina
Rifabutina (127-132) Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol		 ­Concentración rifabutina
¯Concentración itraconazol y ketoconazol		 ++ Posible monitorización de rifabutina
Separar la administración de la rifabutina y el antifúngico un mínimo de 4 horas (esta medida no es eficaz con ketoconazol)
Vigilar aparición uveítis
Rifampicina (23, 120, 133-135) Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol
Ketoconazol		 ¯Concentración fluconazol, itraconazol y ketoconazol
¯Concentración rifampicina*		 ++ Posible monitorización concentraciones rifampicina y antifúngico
Sucralfato (27, 136) Ketoconazol ¯Concentración ketoconazol ++ Administrar sucralfato 2 horas antes que ketoconazol
Teofilina (45, 137) Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol		 ­Concentración teofilina ++ Monitorizar concentración teofilina
Vigilar aparición toxicidad (náuseas, taquicardia, etc.)
Tracolimus (138-140) Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol		 ­Concentración tracolimus ++ Monitorizar concentración tracolimus
Vincristina (141, 142) Itraconazol ­Neurotoxicidad vincristina ++ Vigilar aparición neurotoxicidad
Warfarina (46, 143-149) Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol		 ­Concentración warfarina +++ Monitorizar coagulación
Zidovudina (137, 150, 151) Fluconazol ­Concentración zidovudina ++ Monitorizar concentración zidovudina

*Se han obtenido concentraciones bajas de rifampicina al administrarla simultáneamente con ketoconazol, pero no cuando la rifampicina se administraba 12 horas después, lo que sugiere una interferencia en la absorción más que en el metabolismo (120).

ANTIFÚNGICOS AZÓLICOS

Los antifúngicos azólicos inhiben la síntesis de ergosterol mediante la interacción con la lanosterol 14 a-desmetilasa, enzima fúngica dependiente del citocromo P-450 necesaria para la conversión de lanosterol en ergosterol. La disminución del ergosterol altera la membrana celular, reduciendo la actividad enzimática asociada a ella y aumentando su permeabilidad, lo que provoca la inhibición del crecimiento y de la replicación celular, causando un efecto fungistático.

Las interacciones farmacológicas de los azoles con otros fármacos pueden deberse a la alteración en la biodisponibilidad de los azoles, a la inhibición del citocromo P-450 por éstos o a la inducción de su metabolismo por otros fármacos. La alteración de la biodisponibilidad no es igual con los tres antifúngicos azólicos sistémicos: el itraconazol y el ketoconazol son bases débiles y al ser administrados por vía oral requieren condiciones de acidez para una óptima solubilidad y absorción, y por tanto su biodisponibilidad se reduce en presencia de fármacos que incrementan el pH gástrico, como por ejemplo los antagonistas de los receptores H2, los inhibidores de la bomba de protones y la didanosina (15-17); sin embargo, el fluconazol es menos lipofílico y más hidrosoluble, y por tanto es menos susceptible a las interacciones debidas a las fluctuaciones del pH gástrico (18).

La inhibición de las enzimas del citocromo P-450 es el mecanismo que provoca la mayoría de las interacciones farmacocinéticas de los azoles con otros fármacos. Esta inhibición ocasiona una disminución del metabolismo de numerosas sustancias activas que requieren enzimas sintetizadas por el citocromo P-450, como los antihistamínicos H1, los corticoides, los hipoglucemiantes orales, los inhibidores de la HMG-CoA y la warfarina, entre otros. Aunque los tres azoles disponibles son igual de potentes en la inhibición de las enzimas del citocromo P-450, el fluconazol es, de todos ellos, el que tiene más especificidad por las fúngicas (19, 20). Un ejemplo de esta diferente especificidad puede observarse en los microsomas hepáticos humanos, donde el ketoconazol es un potente inhibidor del metabolismo de la ciclosporina, seguido del itraconazol (10 veces menos) y del fluconazol (500 veces menos) (21).

La inducción del metabolismo de los azoles por otros fármacos, como por ejemplo la fenitoína o la carbamacepina, es otra causa de interacción medicamentosa. Esta inducción se lleva a cabo sobre todo en el hígado, por lo que afectará más a los azoles que sufren metabolización hepática, como el itraconazol y el ketoconazol. Por el contrario, el fluconazol, que es mínimamente metabolizado en el hígado, no sufre este tipo de interacciones.

Las principales interacciones documentadas con los azoles sistémicos se resumen en la Tabla 1, donde se detallan por orden alfabético los fármacos o sustancias activas que ocasionan las interacciones más significativas, junto con su repercusión clínica y un comentario sobre las actitudes terapéuticas que deberían observarse en cada situación.

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