Los macrólidos son antibióticos que por sus características peculiares son muy empleados en medicina, sobre todo para el tratamiento de las infecciones de vías respiratorias, pero en los últimos años asistimos al aumento de resistencias, particularmente en las bacterias grampositivas, siendo habituales en muchos países las de Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes, hecho que también sucede con algunos antibióticos betalactámicos y fluoroquinolonas antiguas.

Desde la mitad de la década de 1990 varios grupos de investigación han realizado esfuerzos importantes para conseguir nuevos derivados de este grupo de antimicrobianos con el propósito de eliminar algunas de sus deficiencias, intentando conseguir mayor espectro, más actividad intrínseca antibacteriana, menor labilidad ante los mecanismos de resistencia de las bacterias y mejoras en su farmacocinética, tolerabilidad y seguridad.

Entre los compuestos investigados o en investigación se encuentran los que conocemos como cetólidos, sustancias químicas derivadas de los macrólidos de 14 átomos, concretamente derivados semisintéticos de la eritromicina A, sobre la que se han provocado alteraciones en los azúcares de su molécula, siendo llamativo que carecen de la a-l-cladinosa en la posición 3 del anillo eritronólido, estructura que se creía fundamental para la actividad de estos compuestos, pero que no es así, y tienen un grupo funcionante ceto en C3. Hasta ahora se han estudiado varias series de compuestos con diferentes cadenas laterales:

• Los halocetólidos, con modificaciones en C-2 de la eritromicina A, sustituyendo el hidrógeno por flúor, cloro o bromo, con resultados mediocres en cuanto a actividad antibacteriana.
• Los compuestos con sustituciones tipo 6-O, con grupos heteroalquil, oxima, hidrazona o hidroxietil, que no consiguen aumentar el espectro de otros derivados mejores de la eritromicina A, como claritromicina, salvo el A-184656, con un grupo quinolil-propenil, inactivo frente a Haemophilus influenzae pero con buena actividad sobre cepas de Staphylococcus aureus, S. pneumoniae y S. pyogenes resistentes a la eritromicina A.
• Los C11,12 carbonil-cetólidos, con actividad sobre S. pneumoniae y S. pyogenes resistentes a la eritromicina A, pero con mala inhibición de la síntesis proteica.
• El ABT-773, un C11,12 carbamato, 6-O alquilaril, con buena actividad tanto sobre S. pneumoniae sensibles a eritromicina (CMI90 0,03 mg/l) como en los portadores de genes erm o mef, y sobre Listeria monocytogenes, S. pyogenes, S. aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus spp. y Helicobacter pylori sin resistencia constitutiva a los macrólidos, lincosamidas y estreptograminas (MLSB).
• Los derivados 11,12 fosfatos o fosfitos, con mala actividad o inactivos.
• Varias series de 9a-azálido-cetólidos, también con mala actividad o propiedades biológicas todavía no bien definidas.

De todos estos grupos, los carbamato-cetólidos, A-157, 395, HMR 3004, ABT-773 y HMR 3647, son los compuestos más prometedores, y entre ellos el ABT-773 y el HMR 3647, este último más desarrollado, denominado telitromicina, ya en fase de estudios clínicos.

Las principales diferencias estructurales de los cetólidos con respecto a los macrólidos son:

• Cambio en C3 de la a-l-cladinosa por una función ceto, como se ha indicado, que evita las resistencias inducibles tipo MLSB y aumenta la actividad antibacteriana.
• El grupo hidroxilo en C6 ha sido bloqueado por uno metoxi, con el resultado de una mejor estabilidad de la molécula al pH ácido, en comparación con los macrólidos.
• Adición de una cadena aromática tipo carbamato en C1,12, que condiciona mayor afinidad por el ribosoma bacteriano con aumento de la actividad intrínseca, como es el caso concreto de la telitromicina.

El mecanismo de acción de los cetólidos es el mismo que el de los macrólidos, inhibiendo la síntesis proteica al fijarse a dos posiciones del 23S rRNA de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, bloqueando la elongación de la cadena polipeptídica naciente. Estos dos lugares son el A725 del dominio II y el A2058/A2059 del dominio V de la región de la peptidil transferasa. La cadena tipo carbamato en C1,12 condiciona una fuerte interacción en A752 con afinidad por el ribosoma, diez veces mayor que la de eritromicina y seis veces más que la de claritromicina para las cepas sensibles, y mayor de 20 veces para las resistentes tipo MLSB, lo que lleva consigo una mayor actividad antibacteriana, sobre todo frente a los cocos grampositivos, y una menor inducción de resistencias.

De los cetólidos en investigación, pronto dispondremos de telitromicina, el más avanzado y desarrollado de todos. El espectro, muy amplio, incluye las bacterias causantes de infecciones respiratorias, como S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus, H. influenzae, Bordetella pertussis, B. parapertussis, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae y Mycoplama pneumoniae, y también es activa sobre bacterias anaerobias, Mycobacterium spp. de crecimiento rápido, Toxoplasma gondii, Corynebacterium spp. y otras. La actividad sobre los grampositivos mejora a la de los macrólidos: dos veces más que la claritromicina y 32 veces más que la azitromicina sobre S. pneumoniae, aunque la bacteria sea resistente a la eritromicina A, tanto por metilación, constitutiva o inducida (tipo MLSB), como por alteración de la bomba de flujo externo (tipo M). También mantiene la actividad sobre cepas intermedias o resistentes a la penicilina. Frente a S. aureus es dos a ocho veces más activa que eritromicina, claritromicina y azitromicina, incluyendo cepas con mecanismos de resistencia MLSB. Su actividad sobre H. influenzae y M. catarrhalis es similar a la de azitromicina y superior a la de claritromicina. Otras características son la poca influencia que tienen sobre su actividad el aumento del inóculo de 104 a 105 UFC/ml, el cambio de pH de 6,5 a 7,7 o la variación de la concentración de cationes Ca++ y Mg++ entre 0 y 200 mg/l y 0 y 50 mg/l, respectivamente, y el efecto postantibiótico (EPA) prolongado.

La administración oral de telitromicina, 800 mg para adultos, alcanza concentraciones plasmáticas rápidas y mantenidas, lo que permite una sola administración al día. No es necesario modificar la dosis en los ancianos ni en los enfermos con insuficiencia hepática o renal. La distribución hística es buena, con altas concentraciones en el líquido intersticial pulmonar y en los polimorfonucleares (PMN) neutrófilos. Todas estas características, junto a la general de los macrólidos de que el tiempo en que la concentración plasmática se mantiene por encima de la CMI de la bacteria a erradicar predice la eficacia clínica, hacen que el cociente AUC/CMI de telitromicina sea un buen predictor de su eficacia, que además aumenta con la presencia de PMN neutrófilos (mayor que claritromicina y azitromicina). El AUC que se alcanza con la dosis indicada, cuando la CMI es incluso de 4 mg/l, predice una eficacia del 70% y, lógicamente, mayor si la CMI es más baja, que es lo habitual en el caso de los patógenos respiratorios.

La eficacia clínica de telitromicina, en comparación con amoxicilina y claritromicina, se ha visto corroborada en los ensayos clínicos realizados, que han incluido más de tres mil enfermos con infecciones respiratorias, un 23% con neumonía adquirida en la comunidad, que recibieron 800 mg al día por vía oral, con evolución clínica favorable superior al 90% y efectos secundarios leves, como diarrea, náuseas, cefalea, sensación de inestabilidad y vómitos.

Teniendo en cuenta la importancia de las infecciones de vías respiratorias, lo habitual de los tratamientos empíricos, el espectro de la telitromicina, su actividad sobre cepas causantes de infecciones respiratorias resistentes a otros antibióticos, los datos de su farmacocinética, el EPA y sus mínimos efectos adversos, este antimicrobiano cetólido es probable que tenga un papel importante en el tratamiento de las infecciones de vías respiratorias, sobre todo las que se adquieren y tratan en la comunidad social, en donde buscará un lugar más o menos ventajoso entre los macrólidos, betalactámicos orales como ampicilinas y cefalosporinas, y nuevas fluoroquinolonas, antibióticos usados en la actualidad para las mismas indicaciones o para cepas resistentes a los antibióticos clásicos. De los otros cetólidos y derivados de los macrólidos, en fase de desarrollo menos avanzada, habrá que esperar más tiempo antes de opinar sobre su posición en medicina.