Bases farmacodinámicas para el uso de amoxicilina-ácido clavulánico en infecciones respiratoriaspor Streptococcus pneumoniae:estudios in vitro y en un modelo experimentalM.L. Gómez-Lus, Y. García, E. Valero, R. Amores y F. Fuentes Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid,Avda. de la Complutense s/n, 28040 Madrid RESUMEN Amoxicilina-ácido clavulánico es un fármaco de elección frente a infecciones respiratorias por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis, entre otros. En un estudio previo observamos su alta eficacia frente a S. pneumoniae sensibles y con resistencia intermedia a la penicilina. Nuestro objetivo es estudiar en un modelo de neumonía en ratones su eficacia frente a tres cepas (sensible, intermedia y resistente a la penicilina), así como determinar la influencia del momento de inicio del tratamiento y el efecto postantibiótico in vitro. También se determinan las concentraciones séricas del antimicrobiano en ratones, correlacionando posteriormente los parámetros farmacodinámicos (Cmáx/CMI, ABC/CMI y T>CMI) con la supervivencia para establecer el mayor determinante de eficacia. Las CMI de amoxicilina-ácido clavulánico fueron 0,03 mg/l, 0,25 mg/l y 2 mg/l para las cepas sensibles, intermedias y resistentes a la penicilina, respectivamente. Las DE90 fueron aproximadamente 5 mg/kg para la cepa sensible, 25 mg/kg para la intermedia y 50 mg/kg para la resistente. Se observó una menor supervivencia (»55%) cuando el tratamiento comenzó 31 horas tras la infección en comparación con 5 horas (100%) y 19 horas (»90% a 100%). Las concentraciones séricas fueron dependientes de la dosis y la correlación con los parámetros farmacodinámicos mostró una significativa asociación de T>CMI con la supervivencia (r = 0.946). Los EPA in vitro con 1, 4 y 10 ´ CMI fueron de 0,96 a 1,69 horas para la cepa sensible, 0,38 a 1,23 horas para la intermedia, y 1,52 a 2,20 horas para la resistente. Estos resultados señalan la alta eficacia de amoxicilina-ácido clavulánico frente a cepas con distinta sensibilidad a la penicilina, estando esta actividad relacionada principalmente con el T>CMI del microorganismo. El EPA prolongaría el efecto en el intervalo de dosificación. Estos parámetros y efectos antimicrobianos tienen importancia en cuanto a la aplicación clínica de esta asociación. Pharmacodynamic basis for the use of amoxicillin-clavulanic acid in respiratory infections due to Streptococcuspneumoniae: In vitro studies in an experimental modelSUMMARY Amoxicillin-clavulanic acid is a first choice treatment for respiratory tract infections caused by Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis. In a previous study we observed its high efficacy against penicillin-susceptible and intermediate-resistant strains of S. pneumoniae. We aimed to study the efficacy of this antibiotic against three strains of S. pneumoniae (susceptible, intermediate and resistant to penicillin) in a mouse model of pneumonia, and to determine the influence of the time of starting treatment and the in vitro postantibiotic effect. We also determined the serum levels of the antimicrobial agent in the mice, and correlated the pharmacodynamic parameters (Cmax/MIC, AUC/MIC and T>MIC) with the survival rate to establish the best predictor of efficacy. MICs with amoxicillin-clavulanic acid were 0.03 mg/l, 0.25 mg/l and 2 mg/l for the penicillin-susceptible, -intermediate and -resistant strains, respectively. The ED90 were approximately 5 mg/kg for susceptible strains, 25 mg/kg for the intermediate and 50 mg/kg for the resistant strains. We observed a lower survival rate (»55%) when the treatment began 31 h after infection than when it began 5 h (100%) and 19 h (»90-100%) afterwards. Serum levels were dose dependent and the correlation with the pharmacodynamic parameters showed a significant association between survival and the T>MIC (r = 0.946). In vitro postantibiotic effects with 1, 4 and 10 times the MIC were 0.96 to 1.69 h for susceptible strains, 0.38 to 1.23 h for intermediate, and 1.52 to 2.20 h for resistant strains. These results show the high efficacy of this antibiotic combination against strains with variable susceptibility to penicillin, with this activity being related mainly to the T>MIC of the microorganism. The postantibiotic effect would prolong the effect of the antibiotic in the dosing interval. These parameters and antimicrobial effects are important in terms of the clinical application of this antimicrobial agent. |