Perfil de seguridad de las fluoroquinolonas

J.R. Azanza Perea, B. Sádaba Díaz de Rada y E. García Quetglas

Servicio de Farmacología Clínica, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra, Avda. Pío XII s/n, 31008 Pamplona

INTRODUCCIÓN

Es posible que el médico prescriptor de antibióticos haya vivido con cierto estupor las recientes noticias centradas en la retirada de la comercialización de las dos últimas quinolonas fluoradas comercializadas: grepafloxacino y trovafloxacino. Esta retirada se producía a pesar de que ambos fármacos habían sido investigados por empresas multinacionales de prestigio, caracterizadas por la investigación y el desarrollo de moléculas de gran importancia, dentro y fuera de la antibioticoterapia. La retirada incidía sobre dos fármacos, grepafloxacino y trovafloxacino, en los que se había realizado un notable esfuerzo de investigación, concretado en la realización de numerosos ensayos clínicos. Además, habían estado en el mercado el tiempo suficiente como para que cualquier médico adquiriese experiencia con la prescripción a sus pacientes.

Hechos como los descritos promueven de forma directa cierta inquietud entre los médicos, que no terminan de entender cómo es posible que puedan producirse precisamente en la época en que la investigación de nuevos fármacos es una tarea ingente en la cual se invierte un esfuerzo considerable. Más aún, el hecho de que la retirada afecte precisamente a dos componentes de una misma familia puede producir cierta incomodidad frente a los restantes componentes de ésta, e incluso puede llegar a afectar a la confianza sobre la seguridad de cualquier nuevo medicamento.

Pasado un tiempo prudencial, se ha considerado conveniente realizar una descripción de los problemas de tolerabilidad relacionados con las quinolonas fluoradas, a fin de que el médico tenga la información necesaria para establecer su propio criterio ante la prescripción de los fármacos de este grupo.

REACCIONES ADVERSAS DE LAS FLUOROQUINOLONAS COMO GRUPO

Todas las quinolonas fluoradas comparten algunas características: mecanismo de acción, diversas peculiaridades farmacocinéticas y, además, un perfil de efectos adversos. La similitud en estas características tiene su origen en la presencia de partes comunes en su estructura química. En la Tabla 1 se muestra la estructura de las quinolonas fluoradas y una aproximación a las reacciones adversas que, de una forma más o menos evidente, se relacionan con sus distintos radicales. Aun cuando en la descripción de algunos miembros de esta familia se incluirá un detalle de sus reacciones adversas, de forma global puede asegurarse que todos estos fármacos pueden producir efectos comunes. Con cada uno cambiará la incidencia y la gravedad de los efectos adversos y se añadirán los correspondientes a su estructura química. A continuación se comentan los efectos adversos más comunes, para posteriormente describir el perfil de toxicidad de los principales fármacos de esta familia.

Tabla 1. Relación entre estructura química y perfil de racciones adversas


  R1 R7 X8

Norfloxacino C2H5 Piperazinil CH
Ciprofloxacino Ciclopropil Piperazinil CH
Enoxacino C2H5 Piperazinil N
Levofloxacino Metiloxacino Metilpiperazinil CH
Levofloxacino Metiloxacino Metilpiperazinil CH
Esparfloxacino* Ciclopropil Dimetilpiperazinil CF
Pefloxacino C2H5 Metilpiperazinil CH
Temafloxacino Difluorofenil Metilpiperazinil CH
Grepafloxacino Ciclopropil Metilpiperazinil CH
Trovafloxacino Difluorofenil Azabiciclo N
Moxifloxacino Ciclopropil Diazabiciclo CH3OH

  Tipo de reacción adversa Intensidad

R1 Interacción con xantinas Ciclopropil > CH3CH 2
R5 Fotosensibilidad
Genotoxicidad
CH3 >> H 2 > NH2
CH3 > NH2 > H
R7 Neurotoxicidad Piperazinil > ciclopropil >> otros
  Interacción con AINE Piperazinil >> ciclopropil > otros
  Interacción con xantinas Ciclopropil >> piperazinil > otros
X8 Determinante mayor de fototoxicidad CF > CCl > N > CH > COMe, CCF
  Genotoxicidad CF > CCl ³ COMe > N > CH


*NH2 en C5

Reacciones adversas articulares

Todas las fluoroquinolonas pueden producir alteraciones del cartílago articular en animales jóvenes cuando se administran en dosis elevadas (1-4), por lo que se sospecha que puede tratarse de un efecto adverso propio del grupo farmacológico (5). La incidencia descrita no supera el 1% con ninguno de los fármacos (6, 7). En el caso del ciprofloxacino se ha descrito una incidencia de 16 casos por cada millón de prescripciones (8).

La administración intraarticular de quinolonas produce necrosis de los condrocitos y erosiones con formación de cavidades. Se sospecha que el mecanismo es una disfunción mitocondrial generada por la inhibición de la síntesis de DNA y de la actividad del glucosaminoglicano (8, 9).

Las reacciones adversas articulares, especialmente frecuentes en animales jóvenes, justifican que los fármacos de este grupo estén contraindicados en niños y adolescentes.

Curiosamente, este cuadro se describió en la década de 1960 asociado al uso del primer fármaco de esta familia (10), y a pesar de ello, y de la experiencia acumulada, la utilización de quinolonas en niños sigue estando actualmente contraindicada, o limitada a indicaciones muy específicas: fibrosis quística con infección por Pseudomonas aeruginosa, sepsis producida por bacilos gramnegativos multirresistentes, otitis media crónica, osteomielitis, profilaxis de la infección meningocócica, infección estafilocócica de válvula de derivación de LCR, shigelosis invasora, salmonelosis invasora, profilaxis de la fiebre en neutropénicos e infecciones producidas por Mycobacterium spp. multirresistente (11). En cualquier caso, la experiencia con la utilización de alguno de estos fármacos en niños es abundante (12).

La artritis producida por quinolonas se presenta con mayor frecuencia en pacientes menores de 30 años. Sus características clínicas son la presencia de inflamación y dolor articular que afecta a una o varias articulaciones y que se presenta coincidiendo con el inicio del tratamiento (7). Excepcionalmente se ha descrito evolución a la cronicidad, ya que el curso habitual es hacia la resolución completa en algunas semanas.

Tendinitis

Se trata de un cuadro clínico propio de esta familia de fármacos, dado que se ha descrito con varios de ellos: norfloxacino, pefloxacino, ciprofloxacino, esparfloxacino y enoxacino (13-20). El tendón de Aquiles parece el afectado con mayor frecuencia y en casi la mitad de los casos la afectación es bilateral (16-19). Parece más frecuente en los pacientes con edad superior a 50 años y del sexo femenino. En ocasiones se precisa la reparación quirúrgica del tendón afectado (16).

No se conoce bien la incidencia puesto que muchos de los pacientes en que se ha descrito recibían simultáneamente corticosteroides, fármacos que también pueden producir este tipo de efecto adverso.

Es importante recordar que debe suspenderse el tratamiento con fluoroquinolonas si el paciente presenta dolor tendinoso.

Reacciones alérgicas

Igual que cualquier otro antibacteriano, las quinolonas fluoradas pueden producir reacciones alérgicas, aunque su incidencia no supera el 2% con ninguno de los fármacos de este grupo (21).

Los cuadros clínicos más frecuentes son prurito, eritema y urticaria. De forma excepcional (incidencia <2/100.000) se han descrito reacciones anafilácticas y anafilactoides (8, 22).

Los antecedentes alérgicos a uno de los fármacos de este grupo contraindican, en principio, la utilización de cualquiera de los otros de esta familia.

Reacciones de fotosensibilidad

La exposición a la luz solar en el curso del tratamiento con algunas quinolonas fluoradas puede producir una reacción de fototoxicidad, que se presentará en forma de eritema o de erupción bullosa grave (23). El mecanismo de esta fototoxicidad parece radicar en la fotodescomposición de la estructura de la fluoroquinolona, con producción de radicales libres (8).

La presencia de un halógeno en posición 8 parece asociarse a una mayor incidencia de fototoxicidad. éste es el caso de clinafloxacino y fleroxacino (5, 24). En modelos de ratón se ha demostrado la mayor potencia fototóxica de esparfloxacino y lomefloxacino frente a la reducida de ciprofloxacino, ofloxacino y grepafloxacino (25). Se han realizado estudios en voluntarios sanos que han demostrado el reducido potencial fototóxico de ciprofloxacino, norfloxacino, grepafloxacino, trovafloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino y gemifloxacino (26-31).

La incidencia de este tipo de reacciones varía con las distintas quinolonas. Parece muy reducida con ciprofloxacino, levofloxacino (32), moxifloxacino (31) y trovafloxacino (33). Con grepafloxacino se ha descrito una incidencia del 2% (34), con esparfloxacino la incidencia en EE.UU., se sitúa próxima al 8% (35), y con clinafloxacino en el 3,9% (36).

Se ha señalado que la capacidad fototóxica de las quinolonas sería la siguiente: lomefloxacino > fleroxacino > esparfloxacino > enoxacino > pefloxacino > ciprofloxacino, grepafloxacino > norfloxacino, trovafloxacino, ofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino (35).

Es posible que la incidencia de reacciones de fototoxicidad sea superior en los pacientes con fibrosis quística (37) y en los que tienen la piel clara. El riesgo se reduce utilizando cremas con factor de protección solar, aunque posiblemente lo ideal es que el paciente evite la exposición a fuentes de radiación ultravioleta durante al menos cinco días después de ser tratado con una fluoroquinolona.

Reacciones adversas gastrointestinales

Las reacciones adversas gastrointestinales son las que se presentan con mayor frecuencia en el curso del tratamiento con cualquiera de las fluoroquinolonas. Dentro de ellas destacan las náuseas, los vómitos y la diarrea.

En conjunto su incidencia no supera el 3%. Grepafloxacino se ha asociado a náuseas y disgeusia con mayor frecuencia (34, 38), y trovafloxacino se relacionó con náuseas con una incidencia del 8% (39), semejante a la descrita con moxifloxacino (40).

Globalmente, la incidencia de colitis pseudomembranosa es muy reducida, probablemente porque la mayoría de estos fármacos carecen de actividad frente a bacterias anaerobias. El desarrollo de quinolonas con actividad frente a este tipo de bacterias, como moxifloxacino o trovafloxacino, puede, en teoría, modificar esta incidencia.

Reacciones adversas hepáticas

Todas las fluoroquinolonas se han relacionado con alteraciones de la función hepática. El cuadro más frecuente consiste en una elevación de la cifra de transaminasas, que cursa de forma asintomática y que se ha descrito con una incidencia del 12% al 16% en el caso de grepafloxacino (41), 9% para trovafloxacino (aunque sólo cuando el fármaco se utilizaba durante cuatro semanas), 2,5% para ciprofloxacino, 2,4% para ofloxacino, 1,7% para pefloxacino (42), 0,3% para levofloxacino y 2% con esparfloxacino (43). La incidencia global puede situarse en torno al 2% a 3% (42, 44). En la práctica totalidad de los casos se trata de un hallazgo casual que desaparece con rapidez al suspender la administración del fármaco.

De forma excepcional se han descrito otras manifestaciones de hepatoxicidad, como insuficiencia hepática grave, fallo hepático y colestasis (45-52).

La comunicación de 140 casos de sospecha de hepatotoxicidad por trovafloxacino, que se comentará en la descripción de este fármaco, fue el motivo argumentado por la Agencia Europea del Medicamento para justificar la retirada de su comercialización.

Reacciones adversas sobre el sistema nervioso central

De forma infrecuente todas las quinolonas se han asociado con alteraciones del sistema nervioso central: cefalea, insomnio, mareos y sensación de inestabilidad, alucinaciones, delirio y convulsiones. La incidencia global puede oscilar entre el 1% y el 2% (21, 53).

La sensación de inestabilidad parece ser la reacción más frecuente, y se ha descrito en el 11% de los pacientes tratados con trovafloxacino, el 0,5% de los tratados con levofloxacino y el 3% de los que recibieron moxifloxacino (39, 54-56).

Los restantes efectos adversos son muy infrecuentes pero tienen gran interés. Entre ellos destacan las convulsiones, que parecen estar relacionadas con un efecto inhibidor de los receptores del GABA (57), aunque se sospecha la posible implicación de un agonismo de los receptores excitatorios tipo NMDA (58, 59). En este sentido se ha descrito (in vitro) que el potencial convulsivante sería: enoxacino > norfloxacino > ciprofloxacino, moxifloxacino > ofloxacino > levofloxacino (58, 60, 61).

Las convulsiones pueden ser más frecuentes en pacientes con antecedentes epilépticos, traumatismo craneoencefálico, alteraciones metabólicas importantes y uso asociado de algún antiinflamatorio no esteroideo. Entre estos últimos destaca el fenbufeno (62, 63). Esta interacción aumenta el potencial convulsivante del ciprofloxacino, mientras que tiene escaso impacto sobre otros fármacos como esparfloxacino y levofloxacino (57, 64).

Se han descrito convulsiones asociadas al tratamiento con enoxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, pefloxacino y norfloxacino (22, 65). Los fármacos de este grupo se han clasificado según su potencia convulsivante de la siguiente forma: fleroxacino > trovafloxacino > grepafloxacino > norfloxacino > esparfloxacino > ciprofloxacino, moxifloxacino > enoxacino > ofloxacino > pefloxacino > levofloxacino (35, 58).

Reacciones adversas cardiovasculares

La prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma es un efecto adverso que ha adquirido una creciente importancia, al ser un factor relacionado con la presencia de un tipo de taquicardia ventricular, la torsade de pointe, que puede tener consecuencias fatales. Son numerosos los fármacos que presentan este tipo de efecto adverso (Tabla 2) y entre ellos figuran algunas fluoroquinolonas, como grepafloxacino, esparfloxacino y moxifloxacino.

Tabla 2. Fármacos y prolongación del QT

QT prolongado:
  Superior a 470 milisegundos en niños o a 500 milisegundos en adultos
Tiempo superior en un 25% respecto al valor inicial
Anormalidades en la onda T
Factores predisponentes:
  Hipopotasemia, hipomagnesemia, bradicardia

Antiarrítmicos Quinidina, disopiramida, procainamida, amiodarona, sotalol, bretilio
Antiasmáticos Salbutamol, terbutalina y fenoterol
Antibacterianos Eritromicina (probablemente otros macrólidos), cloroquina, algunas fluoroquinolonas (esparfloxacino, grepafloxacino, moxifloxacino)
Antifúngicos Ketoconazol, itraconazol
Antidepresivos Antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos
Antihistamínicos Terfenadina, astemizol
Antipsicóticos Fenotiazinas, pimozida, sertindol
Antiserotoninérgicos Ketanserina
Corticosteroides Prednisolona
Diuréticos Furosemida
Procinéticos Cisaprida

El esparfloxacino produjo una prolongación del QTc con significación clínica (>500 milisegundos) en el 1,2% a 3% de los pacientes tratados (66, 68). Además, se describieron siete pacientes con arritmias cardiacas relacionables con el tratamiento (67). Aparentemente los cambios se relacionan directamente con la dosis administrada. La relación del grepafloxacino con algunos casos de prolongación del QTc ha sido la causa, tal y como se describe más adelante, de su retirada.

En el caso de moxifloxacino se ha objetivado una prolongación media del QTc de 6 milisegundos, similar a la inducida por la claritromicina (69) que parece relacionarse con alteraciones del canal Ikr. No obstante, durante la fase de investigación clínica no se han descrito anomalías cardiovasculares relacionadas con este efecto.

PERFIL DE REACCIONES ADVERSAS DE CADA FÁRMACO

Ciprofloxacino

Se trata de uno de los fármacos del grupo más utilizado, puesto que fue comercializado en el año 1987 y ha sido uno de los líderes en ventas de la antibioticoterapia, estimándose que se han tratado más de 200 millones de pacientes en todo el mundo.

En un artículo publicado el mismo año de su comercialización (70), que recogía la experiencia en efectos adversos durante la investigación del fármaco, se describía una incidencia global del 9%, con una frecuencia de abandonos por tales efectos del 1,5%, en prácticamente 9500 pacientes incluidos en los estudios de fase II y III. Los efectos adversos más frecuentes se referían al aparato digestivo y sus manifestaciones más típicas eran dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia y anorexia. En conjunto, la incidencia de este tipo de efecto adverso no rebasaba el 6%. Con menor frecuencia, inferior al 2%, se describían efectos adversos en el sistema nervioso central, que se manifestaban en forma de sensación de inestabilidad, cefalea y temblor. Por último, entre los efectos adversos frecuentes, aunque sin superar el 1% de incidencia, se comunicaron erupciones cutáneas y prurito. Estos resultados fueron confirmados en un estudio realizado postcomercialización en el que se evaluó la tolerabilidad del ciprofloxacino en más de 63.000 pacientes (8). La incidencia de reacciones de fotosensibilidad comunicadas es del 0,04% (71).

La administración por vía intravenosa ha sido estudiada en lo referente a sus efectos adversos, con idéntica profusión de datos. Globalmente se ha descrito una incidencia que oscila entre el 11,8% en los ensayos clínicos y el 4,5% en los estudios de fase IV (72). Nuevamente los referidos al tracto gastrointestinal, con una incidencia del 4,8% y del 2,3% respectivamente, alcanzan el lugar más importante. Es necesario destacar que la incidencia de efectos adversos parece incrementarse en relación con el aumento de dosis.

Levofloxacino

Este fármaco es el isómero levógiro de ofloxacino, cuya principal característica es su mayor actividad in vitro frente a distintas especies bacterianas. Por consiguiente, no pueden esperarse diferencias de importancia con respecto a los efectos adversos producidos por ofloxacino.

Al igual que en el caso de otras fluoroquinolonas, la incidencia de efectos adversos evaluada durante el desarrollo clínico del fármaco varió con la dosis, oscilando desde un 2,5% a 4% con dosis de 250 mg/día hasta un 22% a 28% con dosis de 1000 mg/día. Los efectos adversos más frecuentes se localizaron en el aparato digestivo y fueron diarrea (1,1% a 2,8%), náuseas (1,1% a 3%), dolor abdominal (1% a 1,1%) y flatulencia (1,6%). La incidencia de manifestaciones adversas sobre el sistema nervioso central fue del 1,1% para el insomnio y del 2,2% para la somnolencia (73-75). Se describió algún tipo de anomalía de las transaminasas en el 2,9% a 5,5% de los pacientes, y trombocitosis en el 3,2% a 13%. La incidencia media de abandonos por reacciones adversas fue del 1,3% (8).

Se han descrito casos aislados de anemia hemolítica, tendinitis (incidencia <0,1%), colitis pseudomembranosa (<0,01%), convulsiones (<0,1%) y alucinaciones (<0,01%) (8).

Algunos estudios han demostrado que el potencial fototóxico del levofloxacino es similar al del ciprofloxacino y menor que el del ácido nalidíxico. De hecho, los resultados de un estudio controlado con placebo en voluntarios sanos mostraron la ausencia de diferencias tras la exposición a radiación ultravioleta (32).

El levofloxacino es un fármaco del que se dispone de gran experiencia en el uso diario. Esta molécula se está utilizando en Japón desde 1993, en Asia, EE.UU. y Canadá desde 1997 y, finalmente, en Europa desde marzo de 1998. Se estima que han sido tratados más de 107 millones de pacientes, y la experiencia acumulada no ha exigido en ningún momento modificar la ficha técnica para añadir advertencias distintas a las que existían cuando se comercializó el fármaco (76, 77). Sería injusto no añadir a esta experiencia la acumulada con ofloxacino, puesto que este antibiótico es en realidad una mezcla de dos isómeros: dextrofloxacino y levofloxacino. El ofloxacino fue comercializado en Japón, Europa y Asia en el año 1985, y en EE.UU. y Canadá en 1990. En la actualidad se estima que ha sido utilizado en más de 290 millones de personas, sin que hasta el momento se haya visto implicado en acontecimientos adversos distintos a los previamente comentados.

Trovafloxacino

La comercialización de este fármaco en Europa se realizó tras la aprobación de una documentación muy extensa sobre su eficacia y tolerabilidad. De hecho, había sido estudiado en más de 13.000 pacientes, cifra extraordinariamente importante para cualquier fármaco. Durante este proceso de desarrollo, el efecto adverso descrito con más frecuencia fue cierta sensacion de inestabilidad, que alcanzaba una incidencia del 11% y que fue la causa del abandono del tratamiento en el 2% de los pacientes. Este efecto adverso era el que más preocupaba, no por su repercusión clínica, prácticamente inexistente, sino por su incidencia, que en algún ensayo clínico había resultado especialmente elevada (78). El resto de los efectos adversos descritos se centraban en el perfil típico de las restantes quinolonas fluoradas (Tabla 3).

Tabla 3. Incidencia (%) de efectos adversos con trovafloxacino.

  100 mg p.o. 200 mg p.o. 200 mg i.v. seguidos de 200 mg p.o. 300 mg i.v. seguidos de 200 mg p.o.

No de pacientes 1536 3259 634 623
Inestabilidad 3 11 2 2
Mareos 2 4 2 <1
Náuseas 4 8 5 4
Cefalea 4 5 5 1
Vómitos <1 3 1 3
Diarrea 2 2 2 2
Dolor abdominal <1 1 1 0
Dolor en el lugar de punción - - 5 2
Vaginitis 1 1 <1 <1
Prurito <1 <1 2 2
Erupción cutánea <1 <1 2 2

Las reacciones de fototoxicidad se presentaron con una incidencia muy reducida (casos anecdóticos). En un estudio controlado con lomefloxacino y ciprofloxacino, el trovafloxacino mostró una menor capacidad fototóxica (28).

Con este perfil de reacciones adversas resultaba difícil sospechar lo que iba a ocurrir transcurridos cinco meses de su comercialización. Inicialmente, la Agencia Europea del Medicamento planteaba la necesidad de incluir en la ficha técnica una advertencia sobre la posibilidad de que se presentasen efectos adversos hepáticos. Poco tiempo después, este organismo europeo anunciaba la retirada del trovafloxacino por su supuesta relación con alteraciones hepáticas graves (79). Existía cierta incoherencia puesto que la agencia reguladora norteamericana (FDA) adoptaba otro tipo de medidas restrictivas (el uso hospitalario y en indicaciones concretas) en lugar de la retirada definitiva ordenada por la Agencia Europea (80). La FDA señalaba en su escrito que se adoptaba esta decisión para reducir el posible riesgo del trovafloxacino y, a la vez, mantener un fármaco que resultaba una opción de interés terapéutico en pacientes con infecciones graves. Esta discrepancia entre agencias oficiales dejaba abierta la puerta a posibles especulaciones que poco tienen que ver con aspectos puramente científicos o de seguridad.

En cualquier caso, el trovafloxacino ya apuntaba cierto perfil de fármaco con posibilidades de producir toxicidad hepática. Por un lado, en alguno de los modelos de experimentación animal, a dosis elevadas, mayores que las utilizadas en el ser humano, se presentaban lesiones hepáticas en forma de necrosis (81). Por otro lado, en un ensayo clínico realizado en pacientes con prostatitis y que recibieron tratamiento con este fármaco durante más de tres semanas, se había comprobado la existencia de un exceso de anomalías de las pruebas de función hepática (9%). Probablemente por este motivo, en la ficha técnica del fármaco figuraba lo siguiente: "Contraindicaciones": (...) insuficiencia hepática grave. Advertencias y precauciones especiales de empleo: En un estudio comparativo en el que se administró Trovan® durante 28 días se observó una incidencia más alta de elevaciones de las enzimas hepáticas. Estas alteraciones se resolvieron, en su mayoría, durante las 10 semanas siguientes a la suspensión del tratamiento".

La hepatotoxicidad del trovafloxacino se concretó al comunicar a los sistemas de farmacovigilancia de los países en que se comercializó 140 casos de pacientes con algún tipo de anomalía hepática, en el 35% de ellos con características de alteración alérgica, sobre 2,5 millones de pacientes tratados. Se comunicaron 14 casos de insuficiencia hepática aguda, de los que cinco requirieron trasplante hepático. Cinco pacientes fallecieron. Muchas de las comunicaciones carecían de la información precisa para aplicar cualquier algoritmo de imputabilidad que permitiese concretar la relación entre el efecto adverso y el consumo del fármaco.

Debe considerarse que Pfizer dispone de un potente servicio interno de farmacovigilancia que recoge todas y cada una de las comunicaciones de sospecha de efectos adversos que se le dirigen. Las vías de comunicación pueden incluir fuentes que no disponen de información precisa, y en ocasiones puede bastar un rumor o un comentario para que, una vez recogido por el sistema interno, se genere la sospecha de efecto adverso. Este sistema, loable por su dedicación, no puede impedir sesgos de comunicación por exceso.

Grepafloxacino

Es una quinolona caracterizada por su potente actividad in vitro frente a Streptococcus pneumoniae. A lo largo del proceso de investigación clínica este fármaco mostró una buena seguridad, con un perfil de efectos adversos especialmente centrado en el aparato digestivo: náuseas (10%) y diarrea (3%). Otros efectos adversos descritos fueron los habituales: sensación de inestabilidad (2%) y cefalea (3%). La incidencia de náuseas resultó superior a la de los grupos tratados con el fármaco control. Se describieron anomalías en los parámetros de laboratorio (elevación de transaminasas en el 12% a 16% de los pacientes). La incidencia de abandonos se incrementó con la dosis hasta situarse en el 5,4% entre los tratados con 600 mg diarios (82-84). Se objetivaron alteraciones cardiacas en menos del 1% de los pacientes, con un incremento medio del QTc de 10 milisegundos.

A pesar del adecuado perfil de efectos adversos observado durante la fase de investigación clínica, la comercialización de este fármaco en nuestro país fue interrumpida de forma definitiva, sin llegar a cumplirse un año desde la fecha de lanzamiento. En este caso la retirada fue voluntaria, promovida por Glaxo-Wellcome y Otsuda. El argumento utilizado era contundente: existían otras opciones terapéuticas para las indicaciones de grepafloxacino con una mejor relación entre eficacia y posibles riesgos. Detrás de esta afirmación existía la sospecha de una posible relación del consumo de dicha quinolona con alteraciones cardiacas del espacio QT electrocardiográfico. Realmente, durante el desarrollo experimental del fármaco se comprobó que podía producir este efecto, compartido por otras quinolonas como esparfloxacino, aunque no se describieron casos clínicos entre los pacientes incluidos en los ensayos clínicos. De hecho, antes de la retirada se procedió a revisar nuevamente todos los pacientes incluidos en los ensayos clínicos y no se observó ningún caso de relación directa entre este supuesto efecto adverso y grepafloxacino. Según fuentes de la empresa, no se pudo descartar la posible relación en siete de los pacientes fallecidos durante los ensayos clínicos, sin que ello quiera decir necesariamente que estas muertes estuvieran relacionadas con el fármaco.

La incidencia real comunicada de torsade de pointes es de tres casos entre los 2.650.000 pacientes tratados. En dos de estos casos el paciente falleció, mientras que en el tercero el cuadro revirtió sin producir secuelas.

Desconozco los detalles de estos pacientes, el tipo de infección, sus enfermedades y tratamientos asociados, etc., pero resultaría de gran interés comprobar si alguno de ellos presentaba factores de riesgo asociados a este efecto adverso. No resultaría extraño que alguno recibiera el tratamiento sin haber considerado la precaución obligada que figura en la ficha técnica de este medicamento: "En pacientes seleccionados Vaxar® puede producir prolongación del intervalo QT que puede conducir a torsade de pointes. Por consiguiente, Vaxar® está contraindicado en pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones: prolongación del intervalo QT congénita o adquirida documentada, alteraciones del equilibrio electrolítico, especialmente hipopotasemia, bradicardia clínicamente relevante, insuficiencia cardiaca congestiva clínicamente relevante con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuida, e historia de arritmias sintomáticas. Deberá evitarse el uso concomitante de otros fármacos que prolongan el intervalo QT".

Esparfloxacino

Fue la primera quinolona que presentaba una actividad importante frente a cocos grampositivos. Durante la investigación clínica se consignó una incidencia media de efectos adversos del 17,7%, siendo del 13,7% al 17,7% con dosis elevadas y del 9,5% al 13,2% con dosis bajas. La incidencia de abandonos por reacciones adversas no superó el 2% (85). En algunos ensayos clínicos se detectó una incidencia de efectos adversos producidos por esparfloxacino mayor que la observada en los pacientes tratados con el fármaco control, con significación estadística. Estas diferencias se detallan en la Tabla 4.

Tabla 4. Efectos adversos de esparfloxacino y fármacos control.

Sintoma/signo Incidencia (%) pacientes esparfloxacino Incidencia (%) pacientes fármaco control p

Fotosensibilidad 7,9 0,9 0.001
Diarrea 3,4 6,7 0.015
Náuseas 4,3 10,3 0.001
Insomnio 1,9 5,6 0.001
Prurito 1,8 0,8 0.024
Disgeusia 1,4 2,9 0.004
Prolongación QT 1,4 0,5 0.035

Entre los efectos adversos más frecuentes se encontraba la diarrea (3,4%). El 4,2% presentaban algún tipo de manifestación neurológica, siendo el insomnio la más frecuente (1,9%). Excepcionalmente se describieron convulsiones (85).

Resulta importante señalar que casi el 2% de los pacientes tratados presentaba fototoxicidad, mientras que la casuística de este mismo efecto en EE.UU. alcanzaba el 7,9% (43). Las reacciones de fototoxicidad se desarrollaban en un tiempo medio de seis días y en ningún caso transcurridos tres días de la suspensión del fármaco. La manifestación clínica más frecuente era eritema en la cara y las manos. En los estudios de farmacovigilancia realizados en Francia, durante el año siguiente a la comercialización, se demostró una incidencia más elevada que la prevista inicialmente.

Se había descrito una incidencia de prolongación del QTc en el 3% de los pacientes tratados, con dependencia de las concentraciones plasmáticas del fármaco (67). Durante la fase de investigación clínica no se habían encontrado pacientes con manifestaciones clínicas relacionadas con esta alteración (85); sin embargo, en la farmacovigilancia realizada tras la comercialización se describió taquicardia ventricular reversible en tres pacientes que presentaban anomalías previas, sobre los 750.000 en los que fue evaluado el fármaco (67). Finalmente, se ha descrito un caso con torsade de pointe en relación con el tratamiento con esparfloxacino (86). La relación entre el esparfloxacino y la prolongación del QT exige la adopción de medidas de precaución (Tabla 2).

La elevada incidencia de fenómenos fototóxicos obligó a reducir el número de indicaciones de este fármaco poco tiempo después de ser comercializado en Francia, además de exigir autorización escrita por parte del paciente una vez informado de los riesgos derivados de su administración. Probablemente éste fue el motivo que justificó la no comercialización del esparfloxacino en España.

Moxifloxacino

Es una nueva quinolona fluorada desarrollada por Bayer y recientemente comercializada. En una comunicación que recoge la experiencia acumulada del fármaco (69) se describe una incidencia de efectos adversos del 46,4% sobre 4926 pacientes tratados con el fármaco, frente al 42,5% consignado entre los pacientes tratados con fármacos control. únicamente el 3,3% de los pacientes precisaron la suspensión del tratamiento por efectos adversos, y los más frecuentes fueron náuseas y diarrea, descritos con una incidencia del 7,8% y el 5,9%, respectivamente. Además, se describieron cefalea (2%), sensación de inestabilidad (2,9%), vómitos (1,7%), dolor abdominal (2%), dispepsia (1,4%), disgeusia (1,1%) y elevación asintomática de las transaminasas (1,2%).

Igual que con otras quinolonas, se han descrito casos aislados de artralgia, alteración tendinosa, confusión, erupción cutánea, prurito y urticaria. No se han comunicado reacciones fototóxicas.

Es importante destacar que el moxifloxacino se ha asociado con prolongación del intervalo QTc. En un estudio realizado con 559 pacientes que recibieron 400 mg/día de moxifloxacino se observó un incremento medio de 4 milisegundos, frente a los 2 milisegundos de prolongación media que presentaron los 136 pacientes tratados con claritromicina. Este incremento careció de repercusión clínica ya que no se detectó ninguna anomalía cardiovascular. Aparentemente, la capacidad del moxifloxacino para producir prolongación del QT es inferior a la de la eritromicina, el grepafloxacino o el esparfloxacino. Además, las características del fármaco (no acumulación en caso de insuficiencia renal y ausencia de interacciones) permiten estimar que el riesgo clínico sea reducido.

CONCLUSIONES

El hecho de que durante un mismo año se suceda la retirada de la comercialización de dos fármacos de un mismo grupo farmacológico, y que ésta se produzca cuando apenas han transcurrido unos meses desde su lanzamiento, no puede suponer en ningún caso la extrapolación de sombras de dudas sobre los restantes fármacos de esta misma familia, ni sobre la sistemática de investigación de los nuevos medicamentos.

Son muchas las quinolonas desarrolladas y utilizadas en terapéutica: ácido nalidíxico, ácido oxolínico, ácido pipemídico, norfloxacino, ofloxacino, pefloxacino, enoxacino, ciprofloxacino y levofloxacino. Cualquiera de los citados es un claro ejemplo de fármaco que ha mostrado plena eficacia y un perfil de tolerabilidad adecuado en los varios centenares de millones de pacientes tratados, especialmente en el caso de norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino y levofloxacino.

La reacciones adversas son una constante dentro del campo de la antibioticoterapia, y dentro de este gran grupo farmacológico hay otros fármacos de otras familias que han mostrado su potencial hepatotoxicidad o su capacidad de producir prolongación del QT en la práctica diaria.

Se ha descrito que la amoxicilina puede producir alteraciones hepáticas agudas en cuatro de cada 100.000 pacientes tratados (87, 88). La asociación de este mismo fármaco con ácido clavulánico también se ha relacionado con este problema en 1,6 pacientes por cada 10.000 (88). Existen comunicaciones de hepatotoxicidad por cloxacilina, ampicilina (0,2/10.000), claritromicina, eritromicina (2/10.000), tetraciclinas, ciprofloxacino y trimetoprima-sulfametoxazol (87, 89-95).

Del mismo modo puede señalarse el posible riesgo de presentar prolongación del intervalo QT o torsade de pointes con eritromicina (96-101) y con claritromicina (102-104).

Reconocer a las fluoroquinolonas como una estirpe de fármacos potencialmente dañina aprovechando la experiencia disponible con dos de ellos, resulta claramente injusto para otros miembros, actuales o venideros, de la misma familia. A los primeros se les negará la evidencia de la enorme experiencia acumulada; a los segundos se les limitará a priori su papel asumiendo sospechas sin pruebas evidentes. Hay que recordar que todos los antibacterianos, y en general todos los fármacos, pueden producir efectos adversos graves y, por ello, todos los fármacos han de ser prescritos siguiendo estrictamente sus indicaciones y la totalidad de los conocimientos disponibles desde su proceso de investigación, que habitualmente están explicados de forma clara en la ficha técnica. Sólo desde este prisma podremos conseguir el mayor beneficio para nuestros pacientes, minimizando los riesgos asociados.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Schaad, U.B. Use of the quinolones in pediatrics. En: Andriole, V.T. (Ed.). The quinolones, 2nd ed. Academic Press, San Diego/London/ Boston/New York/Sydney/Tokyo/Melbourne 1998; 351-367.
  2. Maggiolo, F., Caprioli, S., Suter, F. Risk-benefit analysis of quinolone use in children: The effect on diarthrodial joints. J Antimicrob Chemother 1990; 26: 469-471.
  3. Schwabe, R., Lozo, E., Baumann-Wilschke, I., Stahlmann, R. Chondrotoxicity and target tissue kinetics of ofloxacin in immature rats after multiple doses. Drugs 1999; 58 (Suppl. 2): 385-387.
  4. Stahlmann, R., Kühner, S., Shakibaci, M., Schwabe, R., van Sickle, D. Chondrotoxictiy of ciprofloxacin in immature beagle dogs. Drugs 1999; 58 (Suppl. 2): 388-389.
  5. Domagala, J.M. Structure-activity and structure-side-effect relationships for the fluoroquinolone antibacterials. J Antimicrob Chemother 1994; 33: 685-706.
  6. Ribard, P., Kahn, M.F. Rheumatological side-effects of quinolones. En: Kahn, M.F. (Ed.). Baillière's clinical rheumatology: Drug-induced rheumatic diseases. Baillière Tindall, London 1991; 175-191.
  7. Hayem, G., Carbon, C. A reappraisal of quinolone tolerability: The experience of their musculoskeletal adverse effects. Drug Safety 1995; 13: 338-342.
  8. Ball, P., Tillotson, G. Tolerability of fluoroquinolone antibiotics. Past, present and future. Drug Safety 1995; 13 (6): 343-358.
  9. Kato, M., Takada, S., Ogawara, S. y cols. Effect of levofloxacin on glycosaminoglycan and DNA synthesis of cultured rabbit chondrocytes at concentrations inducing cartilage lesions in vivo. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1979-1983.
  10. MacDonald, D.F., Short, H.B. Usefulness of nalidix acid in treatment of urinary infection. Antimicrob Agents Chemother 1964; 4: 628-631.
  11. Schaad, U.B., Salam, M.A., Aujard, Y. y cols. Use of fluoroquinolones in paediatrics: Consensus report of an International Society of Chemotherapy commission. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 1-9.
  12. Jick, S. Ciprofloxacin safety in a paediatric population. Paediatr Infect Dis J 1997; 16: 130-134.
  13. Burkhardt, J.E., Walterspiel, J.N., Schaad, U.B. Quinolone arthropathy in animals versus children. Clin Infect Dis 1997; 25: 1196-1204.
  14. FDA Medical Bulletin. U.S. Government Printing Office, Washington, DC, 6 August 1995.
  15. Huston, K.A. Achilles tendinitis and tendon rupture due to fluoroquinolone antibiotics. N Engl J Med 1994; 331: 748.
  16. Szarfman, A., Chen, M., Blum, M.D. More on fluoroquilone antibiotics and tendon rupture. N Engl J Med 1995; 332: 193.
  17. Pierfitte, C., Gillet, P., Royer, R.J. More on fluoroquinolone antibiotics and tendon rupture. N Engl J Med 1995; 332: 193.
  18. McGarvey, W.C., Singh, D., Trevino, S.G. Partial achilles tendon ruptures associated with fluoroquinolone antibiotics: A case report and literature review. Foot and Ankle International 1996; 17: 496-498.
  19. Meyboom, R.H., Olsson, S., Knol, A., Dekens-Konter, J.A., de Koning, G.H. Achilles tendinitis induced by pefloxacin and other fluoroquinolone derivatives. Drug Safety 1994; 3: 185-189.
  20. Goa, K.L., Bryson, H.M., Markham, A. Sparfloxacin: A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties, clinical efficacy and tolerability in lower respiratory tract infections. Drugs 1997; 53: 700-725.
  21. Stahlmann, R. Safety profile of the quinolones. J Antimicrob Chemother 1990; 26 (Suppl. D): 31-44
  22. Paton, J.H., Reeves, D.S. Adverse reactions to the fluoroquinolones. Adv Drug React Bull 1992; 153: 575-578.
  23. Ferguson, J. Fluoroquinolone photosensitisation: A review of clinical and laboratory studies. Photochem Photobiol 1995; 62: 954-958.
  24. Bowie, W.R., Willetts, V., Jewesson, P.J. Adverse reactions in a dose ranging study with a new long-acting fluoroquinolone, fleroxacin. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1778-1782.
  25. Owen, K. Comparative grepafloxacin phototoxicity in mouse skin. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 261-264.
  26. Ferguson, J., Johnson, B.E. Clinical and laboratory studies of the photosensitising potential of norfloxacin, a 4-quinolone broad spectrum antibiotic. Br J Dermatol 1993; 128: 285-295.
  27. Ferguson, J., Dawe, R. Phototoxicity in quinolones: Comparison of ciprofloxacin and grepafloxacin. J Antimicrob Chemother 1997; 40 (Suppl. A): 93-98.
  28. Ferguson, J., Patterson, B.E., Purkins, L. y cols. An open, observer- blinded, placebo-controlled, randomised, parallel-group study to investigate the phototoxic potential of trovafloxacin, ciprofloxacin and lomefloxacin (Abstr. A15). 36th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans (LA) 1996.
  29. Ferguson, J., McEwen, J., Gohler, K. y cols. A double-blind, placebo and positive-controlled, randomised study to investigate the phototoxic potential of gatifloxacin, a new fluoroquinolone antibiotic. 6th International Symposium on New Quinolones, Denver (CO) 1998; 24.
  30. Ferguson, J., Richards, J., Vousden, M. y cols. The low phototoxic potential of gemifloxacin in healthy volunteers. 9th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Berlin 1999.
  31. Man, I., Murphy, J., Ferguson, J. Fluoroquinolone phototoxicity: A comparison of moxifloxacin and lomefloxacin in normal volunteers. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl. B): 77-82.
  32. Boccumini, L.E., Fowler, C.L., Campbell, T., Puertolas, L., Kaidbey, K. Photoreaction potential of orally administered levofloxacin in healthy subjects. Clin Infect Dis 1996; 23: 913.
  33. Mayne, J.T., Johnson, N.J., Kluwe, W.M., Lencoski, D.L., Polzer, R.J. A study of the phototoxic potential of trovafloxacin in BALB/c mice. J Antimicrob Chemother 1997; 39 (Suppl. B): 67-73.
  34. Stahlamann, R., Schawabe, R. Safety profile of grepafloxacin compared with other fluoroquinolones. J Antimicrob Chemother 1997; 40 (Suppl. A): 83-92.
  35. Lipsky, B.A., Baker, C.A. Fluoroquinolone toxicity profiles: A review focusing on newer agents. Clin Infect Dis 1999; 28: 352-364.
  36. Tack, K.J., Eisemann, I., Zervos, M. Clinafloxacin for the treatment of serious infections caused by multiply-resistant pathogens. 6th International Symposium on New Quinolones, Denver (CO) 1998; 24.
  37. Burdge, D.F., Nakielna, E.M., Rabin, H.R. Photosensitivity associated with ciprofloxacin use in adult patients with cystic fibrosis. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 793.
  38. Hook, E.W., McCormack, W.M., Martin, D. y cols. Comparison of single-dose oral grepafloxacin with cefixime for treatment of uncomplicated gonorrhoea in men. 36th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans (LA) 1996; LM19.
  39. Trovafloxacin: A once daily, broad spectrum fluoroquinolone antibiotic. Formulary 1998; 33 (Suppl. 3): 2-12.
  40. Barman Balfour, J.A., Lamb, H.M. Moxifloxacin. A review of its clinical potential in the management of community adquired respiratory tract infections. Drugs 2000; 59: 115-139.
  41. Wagstaff, A.J., Balfour, J.A. Grepafloxacin. Drugs 1997; 53: 817-824.
  42. Halkin, H. Adverse effects of the fluoroquinolones. Rev Infect Dis 1988; 10 (Suppl. 1): 258-261.
  43. Lipsky, B.A., Dorr, M.B., Magner, D.J., Talbot, G.H. Safety profile of sparfloxacin in North American phase III clinical trials. 36th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans 1996; LM57.
  44. Wolfson, J.S., Hooper, D.C. Overview of fluoroquinolone safety. Am J Med 1991; 91 (Suppl. 6): 153-161.
  45. Blum, A. Ofloxacin induced severe hepatitis. South Med J 1991; 84 (9): 1158.
  46. Fuchs, S., Simon, Z., Brezis, M. Fatal hepatic failure associated with ciprofloxacin. Lancet 1994; 343: 738-739.
  47. Labowitz, J.K., Silverman, W.B. Cholestatic jaundice induced by ciprofloxacin. Dig Dis Sci 1997; 42 (1): 192-194.
  48. Lucena, M.I., Andrade, R.J., Sánchez-Martínez, H. y cols. Norfloxacin- induced cholestatic jaundice. Am J Gastroenterol 1998; 93: 2309-2311.
  49. Levinson, J.R., Kumar, A. Ciprofloxacin-induced cholestatic jaundice: A case report. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1619.50. Sherman, O., Beizer, J.L. Possible ciprofloxacin-induced acute cholestatic jaundice. Ann Pharmacother 1994; 28: 1162-1164.
  50. Amitrano, L., Gigliotti, T., Guardascione, M.A., Ascione, A. Enoxacin acute liver injury. J Hepatol 1992; 15: 270.
  51. López-Navidad, A., Domingo, P., Cadafalch, J., Farrerons, J. Norfloxacin-induced hepatotoxicity. J Hepatol 1990; 11: 277-278.
  52. Thomas, R.J. Neurotoxicity of antibacterial therapy. South Med 1994; 87: 869-874.
  53. Data on file. US Food and Drug Administration. Adverse event reporting system: Data for periods Nov 1997 to May 1999.
  54. Data on file. US Food and Drug Administration. Adverse event reporting system: Data for periods Jan 1997 to May 1999.
  55. Williams, D., Hopkins, S. Safety of trovafloxacin in treatment of lower respiratory tract infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17: 454-458.
  56. Nozaki, M. Safety and side effects of ofloxacin: Central nervous system effects. Penetration 1996; 32-35.
  57. Schmuck, G., Schurmann, A., Schluter, G. Determination of the excitatory potencies of fluoroquinolones in the central nervous system by an in vitro model. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 1831-1836.
  58. Williams, P.D., Helton, D.R. The proconvulsive activity of quinolone antibiotics in an animal model. Toxicol Lett 1991; 58: 23-28.
  59. Takayama, S., Hirohashi, M., Kato, M., Shimada, H. Toxicity of quinolone antimicrobial agents. J Tox Environ Health 1995; 45: 1-45.
  60. Akahane, K., Tsutomi, Y., Kimura, Y., Kitano, Y. Levofloxacin, an optical isomer of ofloxacin, has attenuated epileptogenic activity in mice and inhibitory potency in GABA receptor binding. Chemother 1994; 40: 412-417.
  61. Hori, S., Shimada, J., Saito, A. y cols. Comparison of the inhibitory effects of new quinolones on gamma-aminobutyric acid receptor binding in the presence on antiinflammatory drugs. Rev Infect Dis 1989; 11 (Suppl. 5): 1397-1398.
  62. Halliwell, R.F., Davey, P.G., Lambert, J.J. Antagonism of GABA receptors by quinolones. J Antimicrob Chemother 1993; 31: 457-462.
  63. Davey, P.G., Charter, M., Kelly, S. y cols. Ciprofloxacin and sparfloxacin penetration into human brain tissue and their activity as antagonists of GABAa receptor of rat vagus nerve. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 1356-1362.
  64. Christ, W., Lehnert, T., Ulbrich, B. Specific toxicologic aspects of the quinolones. Rev Infect Dis 1988; 10 (Suppl. 1): 141-146.
  65. Thomas, S.L. Drugs, QT interval abnormalities and ventricular arrythmias. Adv Drug Interact Toxicol Rev 1994; 13: 77-102
  66. Jaillon, P., Morganroth, J., Brumpt, I. y cols. Overview of electrocardiographic and cardiovascular safety data for sparfloxacin. J Antimicrob Chemother 1996; 37 (Suppl. A): 161-167.
  67. Lipsky, B.A. Sparfloxacin: A new fluoroquinolone for community- acquired lower respiratory infections. Pharmacy Therapeutics 1997; 22: 187-197.
  68. Springsklee, M., Reiter, C., Meyer, J.M. Safety and tolerability of moxifloxacin. 9th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Berlin 1999; P0208.
  69. Schacht, P., Arcieri, G., Hullmann, R. Safety of oral ciprofloxacin. An update based on clinical trial results. Am J Med 1989; 87 (Suppl. 5A): 98-102.
  70. Norrby, S.P., Lietman, P.S. Safety and tolerability of fluoroquinolones. Drugs 1993; 45 (Suppl. 3): 59-64.
  71. Winter, S. Safety aspects of intravenous ciprofloxacin in general practice. Reactions Weekly 1995; 572: 3-4.
  72. DeAbate, C.A., Russell, M., McElvaine, P. y cols. Safety and efficacy of oral levofloxacin versus cefuroxime axetil in acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis. Respir Care 1997; 42 (2): 206-213.
  73. Habib, M.P., Gentry, L.O., Rodríguez-Gómez, G. y cols. Multicenter, randomised study comparing efficacy and safety of oral levofloxacin and cefaclor in treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Infect Dis Clin Pract 1998; 7 (2): 101-109.
  74. Sydnor, A., Kopp, E.J., Anthony, K. y cols. A multicenter, noncomparative study to evaluate the safety and efficacy of oral levofloxacin in the treatment of acute sinusitis in adults. En: Annual Meeting of American College of Allergy, Asthma & Immunology 1996; 47.
  75. Langtry, H.D., Lamb, H.M. Levofloxacin. Its use in infections of the respiratory tract, skin, soft tissues and urinary tract. Drugs 1998; 55: 1-27.
  76. Honorato, J., Caballero, E., Campanero, M.A., Escolar, M. Perfil de seguridad y tolerancia de levofloxacino. Enf Infecc Microbiol Clin 1999; 17 (Supl. 1): 44-46.
  77. Vincent, I., Agin, M., Laboy-Goral, L. y cols. The effetc of dosing with food and bedtime dosing on the incidence of dizziness with trovafloxacin in young healthy, female subjets. 38th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego (CA) 1998; A-86.
  78. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Public statement on Trovan/Trovan IV/Turvel IV (trovafloxacin/alatrofloxacin). Recommendation to suspend the marketing authorisation in the European Union. Human Medicines Evaluation Unit, London 15 Jun. 1999.
  79. FDA Talk Paper. FDA issues public health advisory on liver toxicity associated with the antibiotic Trovan. US Department of Health and Human Service, Rockville (MD). Food and Drug Administration, 6 Jun. 1999.
  80. Committee for Proprietory Medicinal Products, document 13, Mar. 1998.
  81. O'Doherty, B. UK and Ireland OPC-17116 Collaborative Research Team. Treatment of community-acquired pneumonia: A comparison of OPC-171116 and amoxicillin. 34th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Orlando (FL) 1994; 245.
  82. Kobayashi, H., Grepafloxacin Study Group. A multicenter double- blind comparative study of grepafloxacin (GPFX) versus ofloxacin in the treatment of pneumonia. 36th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans 1996; LM18.
  83. Kobayashi, H., Grepafloxacin Study Group. A multicenter, double- blind comparative study of grepafloxacin (GPFX) versus ofloxacin in the treatment of chronic respiratory tract infection. 36th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans 1996; LM15.
  84. Rubinstein, E. Safety profile of sparfloxacin in the treatment of respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1996; 37 (Suppl. A): 145-160.
  85. Dupont, H., Timsit, J.F., Souweine, B., Gachot, B., Wolff, M., Regnier, B. Torsades de pointe probably related to sparfloxacin. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 350-351.
  86. Pérez Guttham, S., García Rodríguez, J.A. The increased risk of hospitalizations for acute liver injury in a population with exposure to multiple drugs. Epidemiology 1993; 4: 496-501.
  87. García Rodríguez, L.A., Stricker, B.H.C., Zimmerman, H. Risk of acute liver injury associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid. Arch Intern Med 1996; 156: 1327-1332.
  88. Biour, M., Poupon, P., Grange, J.D. y cols. Hépatotoxicité des médicaments. 8ème mise à jour du fichier bibliographique des atteintes hépatiques et des medicaments responsables. Gastroenterol Clin Biol 1995; 19: 756-791.
  89. Brown, B.A., Wallace, R.J., Griffith, D.E., Girard, W. Clarythromycin- induced hepatotoxicity. Clin Infect Dis 1995; 20: 1073-1074. 91. Saint-Marc, T., Mameff, E., Touraine, J.L. Mycobacterium avium intracellulare infections. Treatment with a combination of clarythromycin and clofazimine. Presse Med 1993; 22: 1903-1907.
  90. Carson, J.L., Strom, B.L., Duff, A. y cols. Acute liver disease associated with erythromycin, sulfonamides and tetracyclines. Ann Intern Med 1993; 119: 576-583.
  91. Villeneuve, J.P., Davies, C., Coté, J. Suspected ciprofloxacin-induced hepatotoxicity. Ann Pharmacother 1995; 29: 257-259.
  92. Fuchs, S., Simon, Z., Brezis, M. Fatal hepatic failure associated with ciprofloxacin. Lancet 1994; 343: 738-739.
  93. Grassmick, B.K., Lehr, V.T., Sundareson, A.S. Fulminant hepatic failure possibly related to ciprofloxacin. Ann Pharmacother 1992; 26: 636-639.
  94. Drici, M.D., Knollmann, B.C., Wang, W.X., Woosley, R.L. Cardiac actions of erythromycin: Influenze of female sex. JAMA 1998; 280: 1774-1776.
  95. Kent, S., Ferguson, M., Trotta, R., Jordan, L. T-wave alternans associated with HIV cardiomyopathy, erythromycin therapy and electrolyte disturbances. South Med J 1998; 91: 755-758.
  96. Fazekas, T., Krassoi, I., Lengyel, C., Varro, A., Papp, J.G. Supression of erythromycin-induced early after depolarizations and torsade de pointes ventricular tachycardia by mexiletin. Pacing Clin Electrophysiol 1998; 21: 147-150.
  97. Katapadi, K., Kostandy, G., Katapadi, M., Schifter, D. A review of erythromycin-induced malignant tachyarrhythmia-torsade de pointes. A case report. Angiology 1997; 48: 821-826.
  98. Antzelevitch, C., Sun, Z.Q., Zhang, Z.Q., Yan, G.X. Celular and ionic underlying erythromycin-induced long QT intervals and torsade de pointes. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 1836-1848.
  99. Tschida, S.J., Guay, D.R., Straka, R.J., Hoey, L.L., Johanning, R., Vance-Bryan, K. Qtc-interval prolongation associated with slow intravenous erythromycin lactobionate infusions in critically ill patientes: A prospective evaluation and review of the literature. Pharmacotherapy 1996; 16: 663-674.
  100. Lee, K.L., Jim, M.H., Tang, S.C., Tai, Y.T. QT prolongation and torsade de pointes associated with clarithromycin. Am J Med 1998; 104: 395-396.
  101. Piquette, R.K. Torsade de pointes induced by cisapride/clarithromycin interaction. Ann Pharmacother 1999; 33: 22-26.
  102. Sekkarie, M.A. Torsades de pointes in two chronic renal failure patients treated with cisapride and clarithromycin. Am J Kidney Dis 1997; 30: 437-439.


Índice