A partir de una conferencia de consenso celebrada en 1992, el término "sepsis" pasó a ser sinónimo del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) debido a una infección (1). Por SRIS se entiende la presencia de más de una de las siguientes alteraciones:

­ Temperatura >38 ºC o <36 ºC.

­ Frecuencia cardiaca >90 por minuto.

­ Taquipnea, definida por una frecuencia respiratoria >20/ minuto, o hiperventilación, indicada por una PCO₂ <32 mmHg.

­Leucocitosis >12.000 células/mm³, leucocitopenia <4000 células/mm³, o >10% de neutrófilos no segmentados ("bandas") en el recuento diferencial.

La sepsis asociada con disfunción de uno o más órganos, signos de hipoperfusión (acidosis láctica, oliguria, alteración del estado mental) o hipotensión (presión arterial sistólica <90 mmHg o reducción >40 mmHg respecto a las cifras iniciales) se denomina sepsis grave. El "shock" séptico es una forma de sepsis grave definida como hipotensión que persiste a pesar de la reposición adecuada de fluidos, junto con signos de hipoperfusión o disfunción orgánica, y que no es atribuible a procesos distintos a la sepsis. El término "síndrome séptico" ha sido utilizado por algunos autores para definir de manera más estricta la sepsis grave, pero en la práctica ambos son equivalentes.

Bacteriemia es la presencia de bacterias viables en sangre, detectada mediante hemocultivo; fungemia es un concepto análogo, referido a hongos. El término "septicemia" ha sido utilizado en la literatura médica como sinónimo tanto de bacteriemia como de sepsis grave, y puesto que puede resultar confuso es mejor evitarlo.

Alrededor de un tercio de los pacientes hospitalizados en centros de tercer nivel presentan en el momento del ingreso o desarrollan durante su estancia en el hospital un SRIS, y dicha prevalencia supera el 50% en aquellos que requieren atención en unidades de cuidados intensivos (UCI). La probabilidad de infección y bacteriemia es tanto mayor cuantos más criterios de SRIS cumple el paciente y cuanto más grave es la sepsis. Cerca de un tercio de los enfermos con SRIS tienen o desarrollan una infección. Alrededor del 25% y el 10% de los pacientes críticos sufre un episodio de sepsis y bacteriemia, respectivamente. Más del 50% de los individuos ingresados en UCI con sepsis evoluciona a sepsis grave, mientras que dicha progresión se observa sólo en el 25% de los enfermos atendidos en salas de hospitalización convencional. En torno al 2% o 3% de los pacientes ingresados en salas convencionales y al 10% a 15% de los ingresados en UCI sufre un episodio de sepsis grave, y una cuarta parte de los pacientes con sepsis grave presenta "shock" (2).

La incidencia de bacteriemia, particularmente de bacteriemia nosocomial, ha aumentado progresivamente durante las dos últimas décadas, para alcanzar en algunos centros tasas de hasta 18 episodios por 1000 altas hospitalarias (3), si bien cifras globales en torno a 10 a 15 episodios por 1000 ingresos (de los cuales alrededor del 50% son nosocomiales) resultan probablemente más representativas de lo que ocurre en nuestro entorno (4). La progresiva incidencia de bacteriemia es un reflejo tanto de la creciente gravedad de la población hospitalizada como de la mayor frecuencia, complejidad y agresividad de las maniobras diagnósticas y terapéuticas requeridas por estos enfermos. De los pacientes críticos, prácticamente todos los que presentan bacteriemia cumplen criterios de sepsis; una cuarta parte sufre sepsis grave y, de estos últimos, el 60% presenta "shock" séptico. En los pacientes ingresados en salas convencionales, sin embargo, hasta un 30% de los que sufren bacteriemia pueden no satisfacer los criterios de SRIS. Por otro lado, la prevalencia de bacteriemia es del orden del 17% en los pacientes con sepsis y del 25% a 50% en aquellos con sepsis grave.

La mortalidad asociada con la presencia de sepsis, sepsis grave y "shock" séptico oscila en torno al 20%, 30% y 50%, respectivamente, a pesar del tratamiento, con independencia de que la infección haya sido o no documentada microbiológicamente. Se estima que dos tercios de la mortalidad global son atribuibles a la propia sepsis. En los pacientes con sepsis, los factores que inciden de manera más decisiva en el pronóstico son la presencia de enfermedades subyacentes (tales como neoplasias, cirrosis hepática, insuficiencia renal crónica y sida), la edad avanzada y la gravedad de la propia sepsis, definida por el número de órganos disfuncionantes o la presencia de "shock". En los pacientes con bacteriemia, otros factores relacionados individualmente con un mal pronóstico son la presencia de determinados microorganismos, como hongos (habitualmente Candida spp.), enterobacterias distintas de Escherichia coli y bacilos gramnegativos no fermentadores como Pseudomonas aeruginosa; el origen de la infección en el pulmón, la cavidad abdominal o un foco desconocido; la ausencia de fiebre y la administración de antibióticos inapropiados contra el agente causal (5). En los pacientes críticos con sepsis documentada microbiológicamente, la presencia de bacteriemia es un factor asociado con mortalidad precoz. La bacteriemia de foco urinario tienen escasa mortalidad, y la bacteriemia por estafilococos coagulasa negativos asociada a catéteres intravenosos probablemente está exenta de mortalidad atribuible (6).

La propia definición de sepsis ha incorporado el concepto de que las manifestaciones clínicas, y en gran medida su curso evolutivo, dependen de la actividad de mediadores endógenos cuya síntesis es inducida en las células de diversos sistemas (predominantemente el mononuclear fagocítico y el endotelio vascular), bien de forma primaria por varios productos microbianos, bien de forma secundaria por la propia acción de los mediadores inicialmente liberados. Aunque la respuesta a la infección es siempre más acusada en el lugar de penetración de los patógenos y es claramente beneficiosa para limitar su propagación, la activación sistémica de mecanismos idénticos puede conducir a la aparición de sepsis grave, fallo multiorgánico y "shock" séptico. La interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF-a) constituyen los mediadores primarios más importantes (7). Ambos son producidos por las células del sistema mononuclear-fagocítico tras la interacción de constituyentes bacterianos, como el lipopolisacárido de las bacterias gramnegativas o el peptidoglicano y los ácidos lipoteicoicos de las grampositivas con receptores específicos. Además de ser pirógenas, ambas citocinas inducen, a menudo de forma sinérgica, la producción de otros mediadores tales como IL-6 (de la cual depende la síntesis hepática de reactantes de fase aguda), IL-8 (el principal factor quimiotáctico de los neutrófilos), el óxido nítrico en las células musculares lisas de los vasos y el miocardio (que responde de la hipotensión típica del "shock" séptico y la depresión miocárdica observada en los pacientes con sepsis grave), diversas adhesinas para los neutrófilos en las células endoteliales y el factor tisular en las células mononucleares y el endotelio (causa de la activación de la vía extrínseca de la coagulación y eventualmente de la aparición de coagulación intravascular diseminada).

En más del 75% de los pacientes con sepsis grave la infección se origina, en orden descendente de frecuencia, en el pulmón, el abdomen, el aparato urinario o se trata de una bacteriemia de foco no evidente. Sin embargo, en los pacientes con bacteriemia, las fuentes predominantes son el tracto urinario en las infecciones extrahospitalarias y los catéteres intravenosos en las nosocomiales, lo cual refleja el hecho de que tales infecciones conllevan un menor riesgo de ocasionar sepsis grave.

Dos tercios de las bacteriemias extrahospitalarias están producidas por Staphylococcus aureus sensible a la oxacilina (~7% a 20%), Streptococcus pneumoniae (~7% a 12%), E. coli (~20% a 40%) y otras enterobacterias como Klebsiella pneumoniae y Proteus mirabilis (~15%), mientras que al menos tres cuartas partes de las intrahospitalarias se deben a estafilococos coagulasa negativos (~14% a 28%), S. aureus (~20%, con un porcentaje variable de resistencia a la oxacilina), enterococos (~10%), E. coli (~11%), otras enterobacterias (~25%), P. aeruginosa (~7%) y Candida spp. (~3% a 10%). Aunque en términos absolutos la frecuencia de grampositivos supera la de gramnegativos como agentes causantes de bacteriemia, en los pacientes con sepsis grave dicha proporción es similar, debido a la menor incidencia de sepsis grave en las bacteriemias producidas por estafilococos coagulasa negativos. En los pacientes con sepsis grave no bacteriémica, los bacilos gramnegativos parecen ser predominantes.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la sepsis se basa en la instauración precoz, habitualmente de forma empírica, de un tratamiento antibiótico apropiado, el drenaje o tratamiento quirúrgico precoz de los focos primarios o metastáticos que lo requieran (reparación de perforaciones intestinales, drenaje de abscesos, exéresis de tejidos necróticos y eventual retirada de biomateriales infectados), el mantenimiento de la función de los órganos vitales y la corrección de las alteraciones de la homeostasis que aparezcan.

Aunque la elección del tratamiento antibiótico no puede desvincularse del foco de la sepsis y de la presunción de los microorganismos probablemente implicados, es posible hacer algunas generalizaciones. En las sepsis de origen extrahospitalario en pacientes que no han recibido tratamiento antibiótico durante el mes previo, una cefalosporina de tercera generación como la cefotaxima o la ceftriaxona abarcará la mayor parte de las bacterias aerobias o anaerobias facultativas posiblemente implicadas. La adición de antibióticos más específicos frente a S. aureus, como cloxacilina o amoxicilina-ácido clavulánico en monoterapia, puede considerarse en las infecciones de piel y partes blandas, las infecciones osteoarticulares y en los pacientes adictos a drogas por vía parenteral o afectos de diabetes o insuficiencia renal crónica. En los pacientes con neumonía, existe evidencia de que la adición de un macrólido puede no sólo aumentar el espectro del betalactámico para abarcar Legionella pneumophila y otros agentes causantes de neumonía atípica, sino incluso reducir la mortalidad en aquellos que sufren infección neumocócica (8). De igual forma, probablemente esté indicada la adición de clindamicina en todos los pacientes con sepsis grave de origen en la piel y el tejido subcutáneo. La adición de un fármaco activo contra anaerobios del grupo Bacteroides fragilis, tales como el metronidazol o la monoterapia con amoxicilina-ácido clavulánico o piperacilina-tazobactam, está indicada en toda sepsis con origen en una víscera hueca abdominal con peritonitis secundaria (incluidas las del tracto genital femenino) y en las infecciones necrotizantes de la piel que ocurren en la región perineal o genital.

La administración previa de antibióticos, junto con el estado de salud del paciente, son los elementos decisivos que condicionan tanto la aparición de flora de "sensibilidad menos predecible", ya presente en concentraciones bajas en las mucosas del propio enfermo, como el asentamiento en éstas de cualquier tipo de bacteria exógena y el posterior riesgo de que tales microbios causen infección. La exposición a bacilos gramnegativos productores de betalactamasas cromosónicas inducibles, como Enterobacter spp., Proteus spp, Critrobacter spp., Serratia spp., P. aeruginosa y Acinetobacter baumannii, probablemente es común en cualquier entorno, pero la posibilidad de que se establezcan en un huésped determinado y causen infección es remota sin el concurso de la presión selectiva de los antibióticos y la presencia de una enfermedad subyacente grave o la práctica de maniobras invasoras. Todas estas circunstancias concurren de forma particularmente frecuente e intensa en la población hospitalizada, pero deben tenerse en cuenta en cualquier individuo afecto de sepsis grave, con independencia del lugar donde se haya adquirido la infección. De hecho, en los enfermos que no han recibido antibióticos, la flora previsible durante los primeros cinco a siete días del ingreso hospitalario es similar a la propia de los pacientes con infección extrahospitalaria, y el tratamiento de la sepsis puede plantearse de manera similar. Los pacientes que han recibido tratamiento antibiótico previo durante varios días, en particular si padecen enfermedades debilitantes y han permanecido en el hospital durante más de cinco días, deben ser tratados con un betalactámico antipseudomónico, como ceftazidima, cefepima, piperacilina-tazobactam o un carbapenémico (imipenem o meropenem). Por su actividad anaerobicida, piperacilina-tazobactam y los carbapenémicos están especialmente indicados en las sepsis de origen intraabdominal. En todos los pacientes con sepsis grave probablemente está indicada, además, la adición de un aminoglucósido (habitualmente amikacina) o una fluoroquinolona (ciprofloxacino). Estos antibióticos pueden ampliar el espectro antibacteriano, aportar actividad sinérgica contra los bacilos gramnegativos implicados, prevenir el desarrollo de resistencias y disminuir la liberación de endotoxina inducida por todos los betalactámicos distintos del imipenem (9, 10). La utilización de glicopéptidos debe reservarse para los enfermos con signos de infección en el catéter intravenoso y para aquellos que presenten infección de la herida quirúrgica o neumonía en entornos donde S. aureus resistente a la oxacilina sea endémico. En los pacientes críticos hospitalizados durante periodos prolongados de tiempo (más de dos semanas) y que han recibido diversos antibióticos, así como en los neutropénicos, debe considerarse la posibilidad de infección fúngica diseminada cuando la sepsis no responda a la administración de antibacterianos en el plazo de tres a cinco días. En los pacientes críticos, dicha cobertura puede proporcionarse con fluconazol (siempre que no lo estén recibiendo de manera profiláctica), pero la amfotericina B continúa siendo el tratamiento empírico de elección en los neutropénicos (11).

Durante la última década se han ensayado diversas estrategias terapéuticas destinadas a la neutralización de la endotoxina o los mediadores proinflamatorias como el TNF-a, la IL-1 y el óxido nítrico, el bloqueo de prostaglandinas o del factor activador de las plaquetas, el aumento de las defensas innatas con d-interferón o factores estimuladores de colonias y la supresión inespecífica de la respuesta inflamatoria mediante corticosteroides. Ninguna de estas medidas ha demostrado ser claramente efectiva en términos de reducción de la mortalidad (12). La administración de dexametasona (0,6 mg/kg al día repartida en cuatro dosis durante dos días), iniciada 10 a 20 minutos antes o coincidiendo con la primera dosis de antibiótico, incide favorablemente en el curso clínico y en la frecuencia de secuelas neurológicas en los pacientes con meningitis adquiridas en la comunidad causadas por Haemophilus influenzae y S. pneumoniae sensible a la penicilina o cefalosporinas de tercera generación (13). Más discutible es la utilización de corticosteroides en la meningitis neumocócica del adulto en entornos como el nuestro, donde la incidencia de resistencia a las cefalosporinas de tercera generación supera el 10%, dado que la dexametasona reduce la penetración de la vancomicina (y en menor grado de las propias cefalosporinas) en el líquido cefalorraquídeo. Recientemente, la administración de proteína bactericida/permeabilizadora recombinante (una proteína catiónica leucocitaria que neutraliza la endotoxina y tiene actividad bactericida contra las bacterias gramnegativas) ha resultado eficaz para disminuir la frecuencia de amputaciones y mejorar el desenlace funcional en niños con sepsis meningocócica grave (14). Por otro lado, la infusión de proteína C activada recombinante (un producto endógeno que promueve la fibrinólisis e inhibe la trombosis y la inflamación) ha demostrado reducir de forma significativa la mortalidad en los pacientes con sepsis grave (15).

BIBLIOGRAFÍA

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