En el mes de julio pasado se publicó en el MMWR el primer caso de infección humana causada por una cepa de Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina, con CMI 32 mg/l (1). Se informa de que la bacteria se aisló en el mes de junio, de una muestra biológica obtenida del orificio de salida de un catéter de diálisis, en un enfermo de Michigan (Estados Unidos), de 40 años de edad, diabético, con insuficiencia renal crónica y enfermedad vascular periférica. Debido a su situación, el enfermo había recibido durante más de un año tratamientos con distintos antibióticos que incluían, entre otros, vancomicina, prescrita para una infección gangrenosa del pie y otra del injerto arteriovenoso para la hemodiálisis, que se realizaba ambulatoriamente, causadas por S. aureus resistente a la oxacilina y Enterococcus faecalis, coexistentes en alguna de sus infecciones. Las CMI de vancomicina, teicoplanina y oxacilina, determinadas por el método de dilución en caldo, fueron para S. aureus >128 mg/l, 32 mg/l y >16 mg/l, respectivamente. La cepa mantenía la sensibilidad a otros antiestafilocócicos como linezolid, tetraciclinas, cloranfenicol, quinupristina-dalfopristina y cotrimoxazol. Con el tratamiento adecuado, cotrimoxazol como antimicrobiano, la infección del enfermo evolucionó bien, sin que la cepa se transmitiese a otros enfermos. Este hecho descrito, preocupante y de alguna manera esperado, tiene una amplia historia detrás que exige algún recuerdo y comentarios.

La evolución natural y la tendencia de los microorganismos que sobreviven al tratamiento con antibióticos es hacia la resistencia a éstos. Los mecanismos de resistencia bacteriana se originan en los genes, luego se expresan, aunque no siempre, en el fenotipo de la bacteria con la consiguiente repercusión en el individuo sano o enfermo, para afectar después, de manera global, a la población entera, tanto humana como de animales y plantas. Las principales repercusiones negativas del fenómeno son falta de eficacia terapéutica, pérdidas económicas y problemas en la epidemiología y ecología microbiana y de otros seres.

La incidencia de infecciones causadas por cocos grampositivos ha aumentado considerablemente desde los años 1980 y particularmente durante la década de 1990. La emergencia y la diseminación de los microorganismos multirresistentes ha ocurrido tanto en los hospitales como en la comunidad, resultado de la interacción de muchos factores, de los cuales quizá el más importante, entre las mutaciones de los genes y el intercambio de información genética, sea la presión selectiva para sobrevivir en presencia de los antibióticos usados tanto en los hospitales como en otras instituciones sanitarias y en la alimentación animal. Entre los microorganismos resistentes encontrados con frecuencia se incluye S. aureus resistente a la meticilina. Las cepas de S. aureus que son resistentes a la meticilina lo son también a la mayoría de los antibióticos. Esta resistencia preocupa especialmente por su aumento de prevalencia en los enfermos graves hospitalizados, lo cual ha conducido a la necesidad de usar nuevos antibióticos.

S. aureus es un patógeno ubicuo, capaz de transmitirse de persona a persona y "esconderse" en compartimientos intracelulares. Un 30% de las personas sanas lo pueden albergar en las fosas nasales y un 20% en la piel, hallándose el porcentaje más alto en los trabajadores de los hospitales. Entre los enfermos, los más predispuestos a la infección estafilocócica son los recién nacidos, los infectados por el virus de la gripe, los que tienen afecciones broncopulmonares, los neutropénicos, los receptores de órganos, los inmunodeprimidos por cualquier causa, los afectos de enfermedades cutáneas crónicas o quemaduras, los traqueostomizados, aquéllos con diabetes mellitus, los que han sufrido intervenciones quirúrgicas, los portadores de catéteres permanentes, los que reciben antibióticos de amplio espectro, corticosteroides, radiaciones, inmunosupresores o quimioterapia, etc.; es decir, los pacientes condicionados a todo aquello que disminuye las defensas orgánicas de cualquier tipo. Durante la infección la bacteria es capaz de producir gran variedad de factores de virulencia, entre ellos sustancias que interfieren la quimiotaxis de los neutrófilos, contribuyendo así al mantenimiento de la infección. La vía de contagio más importante es la transmisión de persona a persona, sobre todo por las manos, y también a través del aire, alimentos y fómites; por eso, ante la presencia de brotes de infecciones estafilocócicas nosocomiales, la aplicación de medidas de barrera es fundamental, ayudadas con el empleo de los antibióticos adecuados para eliminar el patógeno, sobre todo si es multirresistente.

S. aureus es polivalente como infectante. Las principales infecciones que causa son abscesos de partes blandas, infecciones neonatales y posquirúrgicas, forúnculo y ántrax, miositis, neumonía, artritis, bursitis, endocarditis, osteomielitis, bacteriemias con o sin foco, y aquellas infecciones en que están involucradas sus toxinas, tales como intoxicaciones alimentarias, enterocolitis, síndrome de la piel escaldada y síndrome del "shock" tóxico.

La introducción de la penicilina fue una gran esperanza y realidad en el tratamiento de las infecciones por grampositivos, sobre todo las causadas por Streptococcus pneumoniae y S. aureus (2). Pero ya en aquella década de 1940 se observó la aparición de cepas de S. aureus resistentes al antibiótico, por producción de la enzima penicilinasa, que además se extendieron con bastante rapidez (3, 4). La resistencia no sólo fue a la penicilina, sino que también emergieron cepas resistentes a otros antibióticos como tetraciclinas, eritromicina, cloranfenicol y gentamicina, causantes de importantes epidemias nosocomiales (5). En la actualidad, y desde los años 1980, más del 90% de las cepas de S. aureus aisladas en humanos son resistentes a la penicilina (6).

En el año 1959 se introdujo en la práctica clínica la meticilina (7), penicilina antipenicilinasa diseñada para eliminar a S. aureus productor de penicilinasa, aumentando así las posibilidades terapéuticas, pero al poco tiempo de su lanzamiento ya se detectaron cepas resistentes a la meticilina (8, 9), que se extendieron rápidamente por Europa y Estados Unidos y fueron causa de importantes brotes de infección nosocomial, creando con el tiempo problemas en el tratamiento de las infecciones estafilocócicas (10). Esta resistencia a la meticilina ascendió en Estados Unidos del 2,4% en 1975 a cerca del 30% en 1991 (11), llegando a alcanzar posteriormente el 40% en 1997; y situación similar se dio en algunos países europeos como España, donde en el año 1987 la resistencia era menor del 2% (12) y pasó al 18% en 1996 (13). La resistencia en los países del norte de Europa es menor que en los del sur; en 1994 la diferencia se hallaba entre el 1% de los países escandinavos, el 30% en algunas zonas de España y el 26% en Italia. En el continente asiático se ha encontrado una resistencia de hasta un 60% en Japón (14, 15). La prevalencia de cepas de S. aureus resistentes a la meticilina no es homogénea, varía mucho de unos lugares a otros e incluso dentro de los hospitales, ya que cursa en forma de brotes y depende mucho del control epidemiológico. Estas cepas resistentes suponen alrededor del 6% de las infecciones de los enfermos hospitalizados, el 10% de las nosocomiales y el 25% de las de herida quirúrgica. Colonizan al 40% de los enfermos que están hospitalizados en una sala donde existan estas cepas, y las infecciones que causan no sustituyen a las producidas por otros estafilococos sensibles a la penicilina, sino que se suman, y además muchas de estas cepas son multirresistentes a antibióticos como las penicilinas, los macrólidos, las lincosaminas, los aminoglucósidos y las quinolonas, y presentan sensibilidad disminuida a los glucopéptidos.

El gen que codifica la resistencia a la meticilina, mecA, es cromosómico, codifica una proteína adicional de las llamadas PBP (penicillin binding proteins), la PBP2a, con baja afinidad por todos los antibióticos betalactámicos, incluyendo penicilinas, cefalosporinas y carbapenemes (16). A este gen se pueden asociar otros, portados por transposones con genes de resistencia a otros antibióticos, que llevan a la aparición de S. aureus multirresistentes, confiriendo la comentada insensibilidad a los betalactámicos, aminoglucósidos, macrólidos, lincosaminas, estreptograminas, tetraciclinas, quinolonas y otros antibióticos.

Para tratar a los enfermos con infecciones por S. aureus resistentes a la meticilina y por Enterococcus spp., durante los últimos 20 años se ha incrementado considerablemente el uso del glucopéptido vancomicina, antibiótico disponible desde el año 1958, junto con la teicoplanina; ambos eran de confianza en los tratamientos empíricos. Sin embargo, hemos asistido al hecho de que también es posible la adquisición de resistencia a estos glucopéptidos. Esto ya se había conseguido in vitro en el laboratorio, pero no se había detectado en cepas procedentes de enfermos (17); no obstante, hace 50 años se empezaron a encontrar algunas cepas clínicas con sensibilidad disminuida, con la consiguiente alarma. El nombre que se dio estas cepas fue el de GISA, del inglés glycopeptide intermediate S. aureus, aunque también se han designado como VISA (vancomycin intermediate S. aureus), siendo más correcto el primer término. La primera cepa GISA fue descrita por Hiramatsu en Japón (18), aislada en 1996 del exudado de una herida infectada de un niño sometido a cirugía cardiaca, y con una CMI de vancomicina de 8 mg/l (sensibilidad intermedia). Debemos recordar que, según el NCCLS, se consideran cepas sensibles a la vancomicina aquellas que se inhiben con £4 mg/l, y resistentes las que lo hacen con 32 mg/l (19). Hasta la publicación del primer caso de infección humana causada por una cepa de S. aureus resistente a la vancomicina, motivo de este editorial, sólo se habían detectado 11 casos clínicos con cepas GISA, repartidos entre Japón (el caso ya citado), Estados Unidos (ocho casos), Francia, Corea y China (20-27), todas ellas procedentes de enfermos sometidos a tratamientos prolongados con vancomicina y otros antibióticos, catéteres y graves enfermedades de base, similares al presente caso.

Anteriormente también se habían detectado, tanto in vitro como in vivo, cepas de estafilococos plasmocoagulasa negativos con menor sensibilidad a los glucopéptidos. Las primeras de Staphylococcus haemolyticus datan de 1986, siendo esta resistencia más alta a la teicoplanina (»20%) que a la vancomicina (»0,5%), sobre todo en las especies más frecuentes aisladas en clínica, como Staphylococcus epidermidis y S. haemolyticus (28-31).

El mecanismo por el cual S. aureus disminuye su sensibilidad a la vancomicina no se conoce bien todavía. Podría estar condicionado por un aumento de algunas de las PBP, concretamente las PBP2 y PBP2A, un aumento del tamaño de la pared bacteriana y una menor afinidad hidrolítica para atrapar el glucopéptido, y todo ello relacionado con la presión selectiva antibiótica. Hasta ahora, en ninguna cepa clínica de S. aureus se habían puesto de manifiesto genes del tipo vanA, vanB o vanC, involucrados habitualmente en la resistencia de los enterococos a la vancomicina y la teicoplanina; pero en esta cepa resistente de Michigan se ha detectado, junto con el gen mecA (resistencia a la meticilina), el vanA, probablemente transmitido desde E. faecalis coexistente en las infecciones, y causante de la resistencia a los glucopéptidos, hecho ya conseguido in vitro en el laboratorio hace diez años (32), pero nunca en un caso clínico.

¿Van a aumentar estas cepas de S. aureus resistentes a los glucopéptidos y se van a diseminar? Es probable que sí, porque son muchos los factores que incrementan las infecciones por S. aureus resistentes a los antibióticos, sea por razones asociadas al propio enfermo o su enfermedad (incremento de los cuidados intensivos médicos, con rotura de barreras de superficie por el uso de procedimientos diagnósticos o terapéuticos invasores, enfermedades debilitantes, inmunodepresión, neutropenia), por el medio ambiente (soporte para su transmisión, incluidos los portadores) o por las propiedades intrínsecas de la bacteria para poder albergar, adquirir y expresar mecanismos de resistencia (mutaciones, plásmidos, transposones u otros métodos), facilitados por el uso continuo de antibióticos ya sean de amplio espectro o específicos, como es el caso de los glucopéptidos.

Para minimizar el problema es importante estar alerta y preparados en los laboratorios de microbiología clínica para su detección; los clínicos deben conocer su posible existencia y repercusión, y las autoridades sanitarias tienen que preocuparse por el tema y aplicar medidas de profilaxis y aislamiento concretas, ya propuestas en 1997 por los organismos internacionales al poco de conocerse la primera cepa de S. aureus con sensibilidad intermedia a la vancomicina en Japón, similares a las dictadas para controlar la expansión de las especies de Enterococcus resistentes a la vancomicina y aceptadas universalmente (33). Además de todo ello, hay que seguir en la investigación de nuevos antibióticos que hagan más difícil la adquisición de resistencia de S. aureus y otras bacterias.

BIBLIOGRAFÍA

1. Centers for Disease Control and Prevention. Sievert, D.M., Boulton M.S., Stolman G. y cols. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin ­ United States, 2002. MMWR 2002; 51: 565-567.

2. Abraham, E.P., Chain, E., Florey, H.W., Gardner, A.D., Heatley, N.G., Jennings, M.A. Further observations on penicillin. Lancet 1941; 2: 177-189.

3. Abraham, E.P., Chain, E. An enzyme from bacteria able to destroy penicillin. Nature 1940; 146: 837.

4. Kirby, W.M.M. Extraction of a highly potent penicillin inactivator from penicillin resistant staphylococci. Science 1944; 99: 452-453.

5. McGowan, J.E., Terry, P.M., Huang, T.S., Houc, C.L., Davies, J. Nosocomial infections with gentamicin-resistant Staphylococcus aureus: Plasmid analysis as an epidemiological tool. J Infect Dis 1979; 146: 864-872.

6. Neu, H.C. The crisis in antibiotic resistance. Science, 1992; 257: 1064-1073.

7. Douthawaite, A.H., Trafford, J.A.P. A new synthetic penicillin. BMJ 1960; 687-690.

8. Barber, M. Methicillin resistant staphylococci. J Clin Pathol 1961; 14: 385-393.

9. Jevons, M.P. 'Celbenin'-resistant staphylococci. BMJ 1961; 1: 124-125.

10. Schmitz. F.J., Jones, M.E. Antibiotics for treatment of infections caused by MRSA and elimination of MRSA carriage. What are the choices? Int J Antimicrob Agents 1997; 9: 1-19.

11. Panlilio, A.L., Culver, D.H., Gaynes, R.P. y cols. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in US hospitals, 1975-1991. Infect Control Hosp Epidemiol 1992; 13: 582-586.

12. Bouza, E., Martínez-Beltrán, J. y Grupo de Trabajo para el Estudio de los Estafilococos. Estudio multicéntrico sobre la prevalencia de estafilococos en España. Enf Infec Microbiol Clin 1988; 6: 68-79.

13. Cercenado, E., Sánchez-Carrillo, C., Alcalá, L., Bouza, E. y Grupo de Trabajo para el Estudio de los Estafilococos. Situación de la resistencia de Staphylococcus en España. Cuarto Estudio Nacional (1996). Rev Clin Esp 1997; 2 (Supl.): 18-24.

14. Voss, A., Milatovic, D., Wallrauch-Schwarz, C., Rosdahl, V.T., Braveny, E. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Europe. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13: 50-55.

15. Witte, W. Antibiotic resistance in Gram-positive bacteria: Epidemiological aspects. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 1-9.

16. Archer, G., Niemeyer, D.M. Origin and evolution of DNA associated with resistance to methicillin in staphylococci. Trends Microbiol 1994; 2: 343-347.

17. Woodford, N. Epidemiology of the genetic elements responsible for acquired glycopeptide resistance in enterococci. Microb Drug Resist 2001; 7: 229-236.

18. Hiramatsu, K., Hanaki, H., Ino, T., Yabuta, K., Oguri, T., Tenover, F.C. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strains with reduced vancomycin susceptibility. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 135-136.

19. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility test for bacteria that grow aerobically. Approved Standard NCCLS. Document M7-5. Wayne, Pa, 2000.

20. Centers for Disease Control and Prevention. Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin ­ Illinois, 1999. MMWR 2000; 48: 1165-1167.

21. Rotun, S.S., McMath, Schoonaker, D.J. y cols. Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin isolated from a patient with fatal bacteriemia. Emerg Infect Dis 199; 5: 147-149.

22. Ploy, M.C., Grelaud, C., Martin, C., de Lumley, L., Denis, F. First clinical isolate of vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus in a French hospital. Lancet 1998; 351: 1212.

23. Smith, T.L., Pearson, M.L., Wilcox, K.R. y cols. Emergence of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. Glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus Working Group. N Engl J Med 1999; 340: 493-501.

24. McManus, J. Vancomycin resistant Staphylococcus reported in Hong-Kong. BMJ 1999; 318: 626.

25. Sieradzki, K., Roberts, R.B., Haber, S.W., Tomasz, A. The development of vancomycin resistance in a patient with methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. N Engl J Med 1999; 340: 517-523.

26. Mi-Na, K., Pai, C.H., Woo, J.H., Ryu, J.S., Hiramatsu, K. Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus in Korea. J Clin Microbiol 2000; 38: 3879-3871.

27. Fridkin, S.K. Vancomycin-intermediate and resistant Staphylococcus aureus: What the infectious disease specialist needs to know? Clin Infect Dis 2001; 32: 108-115.

28. Goldstein, F.W., Coutrot, A., Sieffer, A., Acar, J.F. Percentages and distributions of teicoplanin and vancomycin-resistant strains among coagulase-negative staphylococci. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 899-900.

29. Del Bene, V.E., John, J.F., Twitty, J.A., Lewis, J.W. Anti-staphylococcal activity of teicoplanin, vancomycin, and other antimicrobial agents: The significance of methicillin resistance. J Infect Dis 1986; 154: 349-352.

30. Wilson, A.P., O'Hare, M.D., Felminham, D., Grunenberg, R.N. Teicoplanin-resistant coagulase-negative staphylococcus. Lancet 1986; 2: 973.

31. Bivasco, F., Vignaroli, C., Varaldo, P.E. Glycopeptide resistance in coagulase-negatives staphylococci. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19: 403-417.

32. Noble, W.C., Virani, Z., Cree, R.G. Co-transfer of vancomycin and other resistance genes from Enterococcus faecalis NCTC 12201 to Staphylococcus aureus. FEMS Microbiol Lett 1992; 93: 195-198.

33. CDC. Interim guidelines for prevention and control of Staphylococcal infection associated with reduced susceptibility to vancomycin. MMWR 1997; 46: 626-628, 635.

Indice revista