La tuberculosis sigue siendo un problema de salud pública. Se estima que en España se producen entre 16.000 y 18.000 nuevos casos cada año con una presentación endémica (1), ocupando el tercer lugar dentro de Europa, después de Portugal y Yugoslavia (2). Las tasas de incidencia (1-4) oscilan entre 53,4 casos por 100.000 habitantes en 1988 y 40 a 45 en 1998, con una evolución hacia la estabilidad en los quince últimos años (5). En Castilla y León la tuberculosis presenta una incidencia anual de 39,75 casos por 100.000 habitantes (6, 7). Sin embargo, no se puede dejar de sospechar una importante infradeclaración (3, 6-11), y una posibilidad de corregir este error es la búsqueda activa mediante el cruce de registros.

Una de las explicaciones para esta situación epidemiológica se ha relacionado con la epidemia de VIH/sida (9, 12-14). Los datos actuales sugieren que entre un 5% y un 10% de las personas infectadas por el VIH pueden desarrollar una coinfección por Mycobacterium tuberculosis cada año, mientras que el riesgo de tuberculosis en seronegativos es de un 0,2% (3, 5). Este problema es especialmente importante en España debido al solapamiento de ambas epidemias (3, 4, 8, 9): en el periodo 1994/1995, el 40,2% de los casos de sida presentaban tuberculosis en el momento del diagnóstico (3) y, según el Proyecto Multicéntrico de Investigación de Tuberculosis (PMIT), del total de casos de esta enfermedad el 17,7% corresponden a personas VIH+ (en Castilla y León el 12,3%) (15). Por otro lado, se ha constatado un 21,4% de coinfección (16) y una tasa de coenfermedad (tuberculosis y sida) de 6,8 por 100.000 (6, 7, 15).

Desde hace décadas se conoce la tuberculosis multirresistente, que en general se considera de baja virulencia y adquirida por tratamientos incorrectos (4, 17-19). Desde 1992 se empiezan a describir brotes intrahospitalarios producidos por cepas multirresistentes en pacientes con VIH/sida (20-25), tanto en Estados Unidos como en Europa (26, 27). Estos brotes se han observado también en infecciones recientes y no sólo en reactivaciones (10, 17, 18), así como mala respuesta al tratamiento y elevada mortalidad a corto plazo, del 72% al 89% (12, 22, 23). Todo ello determina la importancia de las resistencias en la evolución de la enfermedad.

Los objetivos del presente estudio fueron mejorar el conocimiento de la incidencia real de la tuberculosis en el área de salud de Salamanca, conocer la relación entre VIH/ sida y tuberculosis, y analizar su influencia en el patrón de sensibilidad antibiótica.

El estudio tuvo un diseño retrospectivo, descriptivo, del periodo de enero de 1992 a enero de 2001. Se realizó en el Hospital Universitario de Salamanca, como centro de referencia del Área de salud.

Se consideró caso de tuberculosis pulmonar a los pacientes declarados en la provincia, a los pacientes con diagnóstico al alta de tuberculosis pulmonar y aquellos casos confirmados por el laboratorio de microbiología. Se consideró nuevo caso si el periodo entre dos aislamientos o declaraciones fue mayor de un año. Se excluyeron las tuberculosis por micobacterias atípicas, puesto que presentan importantes diferencias.

La identificación de M. tuberculosis se realizó en el Servicio de Microbiología mediante descontaminación-digestión con acetilcisteína, siembra en medio líquido y en medio sólido de Lowenstein Jensen (Biomedics) y, tras el crecimiento, identificación por sonda (Gen-probe^®). El estudio de los patrones de sensibilidad y resistencia se realizó según las normas de la OMS mediante el método de las proporciones, utilizando dos concentraciones de M. tuberculosis (Mycobiogramme^®, BioMérieux).

El registro de infectados por el VIH del Servicio de Medicina Preventiva se inició en 1985 e incluye a todo paciente que presenta un resultado positivo por EIA y confirmado mediante Western Blot.

En el estudio de sensibilidades solamente se incluyó el primer aislamiento respiratorio, analizando independientemente la resistencia a isoniazida, rifampicina, etambutol, estreptomicina, etionamida, pirazinamida y ácido paraaminosalicílico. Se definió como tuberculosis multirresistente cuando presentaba resistencia al menos a isoniazida y rifampicina. Se asumió que las resistencias eran primarias, ya que sólo se seleccionó el primer aislamiento o declaración, exceptuando aquellos casos en que el intervalo entre aislamientos o declaraciones fue superior a un año, que se consideraron como resistencias secundarias.

En el análisis se describieron las características epidemiológicas y de las resistencias, y a continuación se hizo el estudio para seropositivos y seronegativos mediante la incidencia y odds ratio (OR) con intervalos de confianza al 95% (IC95%).

Para el análisis estadístico se utilizaron las pruebas U de Mann-Whitney, c² y la prueba exacta de Fisher cuando fue necesario.

Durante los nueve años de estudio se diagnosticaron bacteriológicamente 769 casos de tuberculosis pulmonar, que correspondieron a 754 pacientes; en 15 se observó un intervalo mayor de un año entre dos aislamientos o declaraciones. Según estos datos, la incidencia anual de tuberculosis pulmonar osciló entre 18,63 por 10⁵ habitantes en 1992 y 16,94 por 10⁵ en 2000, observando la mayor incidencia en el año 1994 (Tabla 1). Si comparamos estas cifras con las recogidas por el Sistema EDO (Tabla 2) se observa que el número de casos declarados fue de 606, con una tendencia similar en los casos declarados y diagnosticados.

Durante los años del estudio se registraron 947 infectados por el VIH y en 96 de ellos se diagnosticó tuberculosis pulmonar (10,13%); así, el 12,73% de los casos de tuberculosis pulmonar se presentó en pacientes seropositivos. La OR de enfermedad tuberculosa en pacientes VIH+ fue de 56,7, con un IC95% de 43,0 a 74,7.

La distribución por sexo en los pacientes seronegativos (Tabla 3) fue de un 65,5% de hombres y un 34,5% de mujeres. La mediana de edad era de 56 años, con un percentil 25 de 31 años y un percentil 75 de 70 años. En los hombres la mediana de edad era de 58 años y en las mujeres de 41 años. No se observaron diferencias estadísticamente significativas.

De los pacientes seropositivos el 88,5% eran hombres y el 11,5% mujeres. La mediana de edad era de 30,8 años, con un percentil 25 de 27,7 años y un percentil 75 de 34 años. En los hombres la mediana de edad era de 30 años y en las mujeres de 29 años, sin que tampoco se encontraran diferencias estadísticamente significativas.

El patrón de sensibilidad (Tabla 4) se pudo analizar en 548 casos para la isoniazida, la rifampicina, el etambutol, la estreptomicina y el ácido paraaminosalicílico (71,26%), mientras que para la etionamida y la pirazinamida el análisis sólo fue posible en el 29,1% y 60% de los casos, respectivamente. Se estudió de forma independiente la resistencia a cada uno de estos fármacos, ya que la mutación que da lugar a las resistencias frente a cada uno de ellos es independiente (25, 26). Cabe destacar (Tabla 4) que un 8,74% de los casos presentaron resistencia a la isoniazida y un 8,34% a la rifampicina; destaca la resistencia del 45,98% a la estreptomicina y del 40,62% a la etionamida.

En los pacientes seropositivos el mayor porcentaje de resistencias se encontró para la estreptomicina (46,1%) y etionamida (41,1%); para la isoniazida se halló un 8,6% de resistencia y para la rifampicina un 7,3%. En los pacientes seropositivos también se sitúan en primer lugar las resistencias frente a la estreptomicina y la etionamida, con un 45,1% y 38,2%, respectivamente. En el análisis independiente de los 16 casos de probables resistencias secundarias sólo dos fueron multirresistentes, dos resistentes a la estreptomicina y otros dos a la pirazinamida.

Al comparar las resistencias a los tuberculostáticos entre ambos grupos (VIH+ y VIH­) se encontraron diferencias estadísticamente significativas para la rifampicina.

Respecto a la multirresistencia, se observó un porcentaje total del 13,7%. En la población seronegativa fue de un 3,75% y en la seropositiva de un 6,93%. Se obtuvo una OR de 2,06 (IC95% de 0,66 a 6,43), de forma que, aunque estadísticamente no se observan diferencias significativas, tener infección por el VIH parece que aumenta el riesgo de desarrollar multirresistencia.

infección por el VIH parece que aumenta el riesgo de desarrollar multirresistencia.

La incidencia de tuberculosis diagnosticada presentó una evolución variable durante los años del estudio, observando un ascenso en 1997 (28), lo cual coincide con los datos del resto de España y de Europa (2, 3, 29-31). En comparación con las cifras recogidas por el Sistema EDO (28, 32, 33), se pudo observar una evolución muy similar con un año de adelanto (Tabla 2). Destaca el alto porcentaje de varones (68,35%), igual que en el estudio PMIT, debido a que los factores de riesgo asociados a la tuberculosis son más frecuentes en los varones (6, 7).

Los casos de tuberculosis detectados en nuestra provincia también fueron más que los registrados por el Sistema EDO regional (28, 32, 33), lo cual sugiere la existencia de infranotificación (769 casos diagnosticados frente a 606 declarados), con la consiguiente necesidad de potenciar los sistemas de vigilancia activa (9), especialmente en zonas donde se pudiera detectar una elevación de la incidencia. La proximidad con Portugal pudiera ser uno de los factores contribuyentes, ya que este país presenta la incidencia notificada de tuberculosis más alta de la Unión Europea (11).

La infección VIH/sida es considerada por muchos autores como un factor de riesgo para la tuberculosis (1, 10, 12, 13, 34, 35), ya que supondría un aumento del riesgo relativo (9), favoreciendo la susceptibilidad y la velocidad de evolución de la enfermedad (23, 35-37). Se ha estimado la influencia del VIH como factor de riesgo para la tuberculosis en un 30%, y un incremento de la incidencia del 7,2% en los 15 años de epidemia (4, 30, 38). En nuestro medio sólo un 12,73% de los pacientes VIH+ han desarrollado en algún momento de su evolución tuberculosis pulmonar (19).

En España es difícil determinar la importancia de esta asociación (2, 4, 39). A pesar de aceptar que el VIH comporta un aumento de los casos de tuberculosis pulmonar, se han encontrado diferencias según las zonas del país (en Madrid el 40% de los pacientes VIH+ presentaron tuberculosis, mientras que en Barcelona se observó en el 28%) (4, 9). En nuestro estudio se puede constatar un mayor riesgo de tuberculosis en los pacientes VIH+ (OR de 56,7), aunque este riesgo es relativamente pequeño si se compara con otras provincias de Castilla y León (40). Esta situación heterogénea determina el interés de conocer la epidemiología de las dos enfermedades en cada zona para poder realizar comparaciones (8, 41).

Cabe destacar que se han encontrado diferencias significativas en la distribución por edades en seropositivos y seronegativos, diferencias que son fácilmente explicables por las características epidemiológicas de la infección VIH/ sida (en España, el 89,65% de los enfermos con tuberculosis y sida tienen edades comprendidas entre 20 y 44 años) (3, 4).

En cuanto al patrón del antibiograma de M. tuberculosis, el mayor porcentaje de resistencias se encontró frente a etionamida y estreptomicina, pero también destaca la elevada proporción de resistencias a isoniazida y rifampicina (8,7% y 8,3%) frente a las cifras observadas en otras zonas de España (3,6% de resistencia global) (14, 19). Los CDC de Estados Unidos refieren una resistencia primaria frente a uno o más fármacos del 14,4% (16, 21, 40, 42). En países europeos como Estonia o Rumanía se han observado resistencias superiores al 10%, y en otros con mayor nivel socioeconómico, como Noruega o los Países Bajos, la resistencia a la isoniazida oscila entre el 8,3% y el 6,5%, respectivamente (29).

Las diferencias entre seropositivos y seronegativos son pequeñas y significativas sólo para rifampicina, siendo mayores para la población con VIH/sida. En diferentes estudios existen discrepancias respecto a la existencia de diferencias entre estos dos grupos de pacientes (19, 21, 22).

Mientras en los pacientes VIH­ la resistencia a la isoniazida es mayor que frente a la rifampicina, esta relación se invierte en los VIH+. Estos datos deberían tenerse en cuenta para decidir las pautas más adecuadas en cada caso, tanto de tratamiento como de profilaxis.

La tuberculosis multirresistente es más frecuente en la población VIH+, aunque sin diferencias significativas, al contrario de lo comunicado en otras publicaciones (22), pero la probabilidad de desarrollar multirresistencia es mayor en los pacientes seropositivos (OR de 2,06). En estudios realizados en la Unión Europea esta multirresistencia parece relacionarse con las condiciones higiénico-sanitarias, ya que los países más desarrollados, como Suecia, Noruega o los Países Bajos, ofrecen cifras en torno al 1% (29).

Algunos autores plantean la necesidad de cambiar el tratamiento clásico cuando la resistencia a la isoniazida supere el 4%. En colectivos de riesgo se deberían valorar aquellos fármacos no utilizados habitualmente, pero que mantienen la sensibilidad (4, 21), y utilizar una terapia cuádruple. Aunque no se recomienda la utilización por norma de cuatro fármacos para el tratamiento de la tuberculosis, podría plantearse en determinadas zonas geográficas. Estas pautas permitirían mejorar la respuesta al tratamiento y reducir la progresión de las resistencias (25). También sería necesario introducir tratamientos supervisados en aquellos casos con peor adherencia al tratamiento, como indigentes o usuarios de drogas, para garantizar el cumplimiento y disminuir así este mecanismo de resistencia (43).

Los datos sobre resistencias deben ser interpretados con cautela, puesto que en los casos de tuberculosis primaria no se ha constatado si previamente a la inclusión en el registro habían recibido tratamiento tuberculostático y se han considerado 16 casos de posibles resistencias secundarias.

De todo lo anterior se deduce que se debe establecer una vigilancia epidemiológica, tanto de la incidencia de estas dos enfermedades como de los patrones de sensibilidad y resistencia, no sólo de manera ocasional sino de forma constante, ya que estos datos pueden variar a lo largo del tiempo, con la consiguiente necesidad de modificar las guías clásicas de tratamiento e intervención en la población.