Rev Esp Quimioterap, Septiembre 2002; Vol.15 (Nº 3): 247-256
ã 2002 Prous Science, S.A.- Sociedad Española de Quimioterapia
Original
Retratamiento con interferón más ribavirina
en pacientes con hepatitis crónica C, genotipo 1,
no respondedores o con recaída
tras un tratamiento previo con interferón.
Seguimiento a largo plazo
V. Olaso1, J. Córdoba2, J.M. Molina2, B. López1, M.S. Siles1, J. Jaén3, F. Martínez1, F. Calvo1,
R. Garijo2 y M. Gobernado2
1Servicios de Medicina Digestiva, 2Microbiología y 3Anatomía Patológica, Hospital Universitario La Fe, Valencia
RESUMEN La finalidad de este estudio fue evaluar la tasa de respuesta sostenida, a los 6, 12 meses y al acabar el seguimiento (46,39 ± 9,74 meses, extremos 6 y 60 meses), en pacientes con hepatitis crónica C retratados con interferón-a-2b (IFN-a) más ribavirina durante 6 meses (grupo A) o 12 meses (grupo B), en pacientes con recaída o no respondedores a la monoterapia previa con IFN-a, así como evaluar los cambios de la lesión histológica hepática. Se incluyeron 104 pacientes (100 con genotipo 1 y cuatro con genotipo no 1), 44 en recaída y 60 no respondedores, de los cuales el 20,2% se excluyeron por los efectos adversos. El 50% de los pacientes en recaída con genotipo 1 mostraron una respuesta sostenida, siendo mayor esta tasa (65% vs. 31,2; p <0.09) y menor la tasa de recidiva en el grupo B que en el A (7,2% vs. 61,5%; p <0.009), mientras que el 9,3% de los no respondedores mostraron una respuesta sostenida (A/B: 2/2). Los pacientes no respondedores con genotipo no 1 mostraron respuesta sostenida. La tasa de respuesta a los seis meses de seguimiento se mantiene constante excepto en los pacientes con recaída del grupo A (recidiva tardía 28,6%). La carga viral no se relacionó con la respuesta. El grado y el estadio de la lesión histológica mejoraron en los pacientes con respuesta sostenida (n=20; p <0.0001 y p <0.0001) y en un tercio de los no respondedores (n=45). El tratamiento combinado fue más eficaz con 12 que con 6 meses de tratamiento en los pacientes con recaída con genotipo 1, siendo baja la eficacia en los no respondedores. La evaluación de la respuesta a los 6 meses es fiable, excepto en los pacientes no respondedores con 6 meses de tratamiento. La lesión histológica mejoró sensiblemente con el tratamiento combinado, particularmente en los pacientes con respuesta sostenida.
Palabras clave: Hepatitis crónica C - Interferón más ribavirina
Retreatment with interferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients with genotype 1 who had no response
or a relapse with a previous interferon treatment.
Long-term follow-up
SUMMARY The aims of this study were twofold: i) to evaluate the sustained response rate at 6 months, at 12 months and at the end of the follow-up [(46.39 ± 9.74 months) (range: 6-60 months)] in patients with chronic hepatitis C retreated with interferon-a (IFN-a) plus ribavirin for 6 months (group A), 12 months (group B), in patients with relapse and those with no response to a previous course of monotherapy with IFN-a; and ii) to evaluate changes in the histological liver lesion. One hundred and four patients (100 with genotype 1 and four without), 44 with relapse and 60 non-responders, were included. A total of 20.2% of the patients were excluded because of side effects. Fifty percent of the relapsing patients with genotype 1 showed a sustained response. The sustained response rate was higher in group B than in group A, whereas the rate for the relapsing patients was lower in group B than in group A (13/20 vs. 5/16; 7.2% vs. 61.5%; p <0.09 and p <0.009, respectively). However, 9.3% of the non-responding patients showed a sustained response (A/B: 2/2). The relapsing patients who had a genotype other than 1 showed a sustained response. The sustained response rate was constant throughout the follow-up, except in relapsing patients from group A (the late relapse rate was 28.6%). The viral load was not related to the response. The grade and stage of the histological lesion improved in patients with sustained response (n=20) and in one-third of the non-responding patients (n=45) (p <0.0001 and p <0.0001). IFN in combination with ribavirin was more effective in relapsing patients with genotype 1 at 12 months than in those at 6 months of treatment, whereas the effectiveness in non-responding patients was low. The sustained response evaluation at 6 months was reliable, except in relapsing patients with 6 months of treatment. The histological lesion improved significantly with combination antiviral therapy.
Key words: Chronic hepatitis C - Interferon plus ribavirin
INTRODUCCIIN
Los interferones se han utilizado universalmente en el tratamiento de la hepatitis crónica C, si bien su eficacia es baja (10% a 20%) (1-4). Por ello, la necesidad de disponer de nuevos antivirales es trascendente. En este sentido, la ribavirina, con actividad antiviral frente a diversos virus y con actividad antiinflamatoria (5, 6), se ha utilizado para el tratamiento de la hepatitis crónica C en combinación con el interferón (IFN).
Diversos estudios han demostrado que el tratamiento con IFN a la dosis estándar más ribavirina a razón de 1000-1200 mg/día es más eficaz en aquellos pacientes con hepatitis crónica C no tratados previamente con IFN que en los que sí han recibido este fármaco (7-11). Además, el retratamiento con terapia combinada es también más eficaz que el retratamiento con IFN solo en los pacientes con recaída, pero sensiblemente menor en los casos no respondedores (12-19). Se ha sugerido que la estimulación de los linfocitos T colaboradores de tipo 1 (Th 1), la inhibición de los Th 2 y la regulación de la expresión de la proteína CD81, mediante la regulación de la secreción de diversas citocinas, podría explicar el efecto sinérgico antiviral cuando se asocia la ribavirina con IFN (5, 6, 20). Por otra parte, existen pocos estudios que hayan evaluado la duración óptima del tratamiento combinado y se desconoce si la respuesta sostenida se mantiene a largo plazo en ambos tipos de pacientes.
Los objetivos de nuestro trabajo fueron evaluar, en un estudio prospectivo y aleatorizado, la tasa de respuesta sostenida a corto y largo plazo al tratamiento combinado durante 6 o 12 meses en pacientes no respondedores o con recaída tras un tratamiento previo con IFN, así como determinar si la respuesta se relaciona con la carga viral y evaluar la lesión histológica antes y a los 12 meses de finalizar el tratamiento.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se incluyeron 104 pacientes con hepatitis crónica C (RNA-VHC positivo) tratados previamente con uno o dos ciclos de interferón a recombinante (IFN-a-r) a la dosis de 3 o 6 MU tres veces por semana durante no menos de 12 semanas; de ellos, 60 (57,7%) fueron no respondedores y 44 (42,3%) presentaron una recaída.
Se realizó biopsia hepática a 102 pacientes entre los 6 y 18 meses previos a su inclusión; en los otros dos pacientes no se efectuó la biopsia por estar uno afecto de hemofilia y por falta del consentimiento en el otro. En 67 de los 102 pacientes se realizó otra biopsia hepática a los 12 meses de seguimiento. El análisis histológico de las muestras lo llevó a cabo un patólogo que desconocía la respuesta al tratamiento.
Se excluyeron aquellos pacientes con infección por VIH o enfermedad asociada que contraindicara el tratamiento con IFN-a-2b o con ribavirina.
Los pacientes fueron tratados con IFN-a-2b (3 MU tres veces por semana) y ribavirina (1000 a 1200 mg/día, según el peso fuera inferior o superior a 75 kg), siendo clasificados aleatoriamente en dos grupos según la duración del tratamiento:
Grupo A: 6 meses (31 no respondedores y 20 con recaída).
Grupo B: 12 meses (29 no respondedores y 24 con recaída).
Los pacientes del grupo B que no respondieron (GPT >40 UI/l y positivización del RNA-VHC) a los 6 meses de tratamiento fueron excluidos. La dosis terapéutica de la ribavirina se ajustó durante el tratamiento a los valores de hemoglobina (£11 g/dl).
Se compararon las características iniciales de los pacientes en relación con la duración del tratamiento (Tabla 1). Se determinó la GPT, la hemoglobina, el recuento de leucocitos y de plaquetas y el ácido úrico mensualmente durante el tratamiento, a los 6 y 12 meses y al final del seguimiento (46,39 ± 9,74 meses, extremos 6 y 60 meses). Se almacenaron muestras de suero en alícuotas a 80 °C antes de iniciar el tratamiento, mensualmente durante éste y a los 3 y 6 meses de seguimiento, y posteriormente cada año para determinar el RNA-VHC y la carga viral.
Se analizaron los efectos adversos más relevantes con el interferón y la ribavirina.
Se evaluó la tasa de respuesta sostenida a los 6, 12 meses y al final del seguimiento de los pacientes que cumplieron el tratamiento, así como con la intención de tratar a todos los pacientes. De los pacientes excluidos por efectos adversos, 20 fueron considerados como no respondedores y uno como respuesta sostenida (éste con cinco meses de tratamiento y un seguimiento de 48 meses).
Se compararon las tasas de respuesta sostenida y de recidiva, tanto en los recaedores como en los no respondedores, comparando el grupo A con el B.
Se analizó también la tasa de respuesta sostenida en relación con la carga viral inicial, siendo ésta clasificada en tres niveles según el criterio con mejor valor predictivo obtenido mediante las curvas ROC (área bajo la curva ROC e intervalo de confianza del 95% 0,634, 0,518-0,739): £/>16,0 Meq/ml (indetectable <0,2, intermedia 0,2-16,0 y elevada >16,0 Meq/ml). Se evaluó así mismo la carga viral en 39 pacientes con viremia positiva al final del tratamiento, comparando la carga al final del tratamiento con la inicial y diferenciando cuatro grupos: indectectable, sin cambios (+50%), aumento (>50%) y disminución (>50%).
Finalmente se comparó la lesión histológica (grado y estadio) antes de iniciar el tratamiento y a los 12 meses de seguimiento en 65 de 67 pacientes, cuyas biopsias hepáticas fueron evaluables.
Métodos
Se analizaron las características clínicas, bioquímicas, virológicas (genotipo del VHC y carga viral) e histológicas.
Exámenes de laboratorio
Para la determinación de los parámetros bioquímicos y hematológicos se emplearon métodos convencionales y estandarizados.
Detección del RNA del VHC en suero
El método utilizado consistió en una doble amplificación por PCR, mediante el uso de iniciadores derivados de la región 5'UTR del genoma viral (21, 22).
Determinación del genotipo del VHC
El genotipo del VHC se determinó mediante el método LiPA (Line Probe Assay) (21, 22).
Cuantificación del RNA del VHC en suero
Se utilizó la técnica del DNA ramificado o bDNA (QUANTIPLEX™ HCV RNA 2.0 Assay) siguiendo las instrucciones del fabricante (23). El límite de sensibilidad del método es 0,2 Meq/ml de RNA-VHC. El valor cuantitativo de la carga viral indetectable en el análisis estadístico fue de 0,1 Meq/ml (1 Meq/ml = 106 copias/ml).
Histología hepática
La gravedad de la lesión histológica se clasificó según el grado de actividad necroinflamatoria y el estadio, basándose en la clasificación de Knodell modificada (24).
Criterios de respuesta
La respuesta bioquímica se definió como la normalización de la GPT al final del tratamiento, y la respuesta virológica como la negativización del RNA-VHC también al final del tratamiento. Se consideró respuesta sostenida la negatividad del RNA-VHC al final del seguimiento, y no respuesta la positividad del RNA-VHC también al final del seguimiento. Se consideró que existía breakthrough cuando durante el tratamiento un paciente que había normalizado o disminuido <1,5 veces los valores normales de GPT presentaba una elevación de ésta mayor de tres veces los valores normales.
Análisis estadístico
En primer lugar se realizó un análisis descriptivo de las características iniciales de la muestra comparando el grupo A con el B.
Las variables numéricas se expresaron como media y desviación estándar, mediana y extremos, y como dicotómicas en función del criterio con mejor valor predictivo obtenido mediante las curvas ROC (£/>) al comparar éstas entre sí.
Para la comparación de la tasa de respuesta, la tasa de recidiva y los cambios histológicos, se recurrió a un análisis univariante utilizando el test c2, la t de Student y un test no paramétrico (Mann-Whitney). Al realizar el análisis univariante, un valor de p £0.05 se consideró estadísticamente significativo.
Consideraciones éticas
Todos los pacientes fueron informados con detalle acerca de los objetivos, probabilidades de respuesta al tratamiento y posibles efectos secundarios, y se obtuvo su consentimiento. Este estudio fue autorizado por la subdirección médica y por el Ministerio de Sanidad.
RESULTADOS
Las características iniciales de los dos grupos fueron similares, excepto en cuanto al estadio de la lesión histológica, que fue menor en el grupo B que en el A (Tabla 1).
El 20,2% (21 de 104) de los pacientes (cuatro con recaída y 17 no respondedores) fueron excluidos del tratamiento, 17 por efectos adversos del IFN, dos por efectos adversos de la ribavirina (anemia hemolítica: £9 g/dl) y dos por incumplimiento. Entre los efectos adversos del IFN más relevantes destacaron el cuadro pseudogripal (85%), las mialgias (70%) y la depresión (24%).
La anemia hemolítica fue el efecto adverso más sobresaliente relacionado con la ribavirina. Los valores de hemoglobina fueron significativamente más bajos al primer mes (13,42 ± 3,72 g/dl) y al final del tratamiento (13,02 ± 1,71 g/dl) que al inicio de éste (15,09 ± 1,42) (p<0.0001 y p<0.0001, respectivamente). La hemoglobina descendió al primer mes entre 1 y 2 g/dl en el 30,1% de los pacientes, entre 2 y 3 g/dl en el 31,3%, y más de 3 g/dl en el 20,5%. Los valores de hemoglobina al final del tratamiento fueron similares al comparar el grupo A con el B: 13,00 ± 1,8 vs. 13,02 ± 1,64, p<0.96. Otros efectos adversos destacables fueron una catarata posterior en dos pacientes, condrocalcinosis en la rodilla izquierda en otro y dermatitis moderada en 17 (20,5%) pacientes.
Los valores de ácido úrico y de bilirrubina total fueron similares al inicio y al final del tratamiento (4,42 ± 1,18 vs. 4,22 ± 1,41; 0,69 ± 0,28 ± 0,70 ± 0,39; p<0.1 y p<0.60, respectivamente), mientras que el recuento de plaquetas fue significativamente mayor al final que al inicio del tratamiento: (189,4 ± 55,3) ´ 103 vs. (182,0 ± 50,3) ´ 103; p <0.01. La mayoría de los efectos adversos remitieron al suspender o finalizar el tratamiento.
Los cuatro pacientes con genotipo no 1 y seis meses de tratamiento mostraron respuesta sostenida (seguimiento 31,2 ± 7,9 meses). De los pacientes con genotipo no 1, la carga viral al inicio del tratamiento fue indetectable en uno, intermedia en otro y elevada en dos.
En los pacientes con genotipo 1, las respuestas bioquímica y virológica al final del tratamiento fueron similares al comparar el grupo A con el B (63,4% y 53,7% vs. 65,8% y 44,7%; p=1 y p=0.5, respectivamente). Además, el 15,4% y el 32% de los pacientes con 6 y 12 meses de tratamiento mostraron respuesta bioquímica al final del tratamiento sin respuesta virológica. En cambio, la tasa de respuesta sostenida fue mayor en el grupo B que en el A a los 12 meses (39,5 vs. 17,9; p <0.07) y al final del seguimiento (39,5 vs. 17,1; p <0.04).
Por otra parte, la tasa de recidiva virológica fue mayor en el grupo A que en el grupo B (68,2% vs. 11,8%; p <0.0008), particularmente a los 6 meses del seguimiento (54,5% vs. 11,8%; p <0.007). A los 12 meses de seguimiento recidivaron 3 de 10 pacientes del grupo A frente a ninguno del B (p<0.05). Ningún paciente recidivó después de 12 meses de seguimiento.
Se observó el fenómeno de breakthrough en tres pacientes, a los tres meses de tratamiento en dos y a los seis meses en otro (dos con recaída y uno no respondedor).
En los pacientes con recaída, la tasa de respuesta sostenida a los 6, 12 meses y al final del seguimiento fue mayor en el grupo B que en el A (p <0.49, p <0.09 y p <0.03, respectivamente), siendo la tasa de recidiva a los 6 y 12 meses de seguimiento mayor en el grupo A que en el B (42,9% vs. 7,1% y 37,5% vs. 0%; p <0.07 y p <0.04, respectivamente). Ningún paciente recidivó después de 12 meses de seguimiento (Tabla 2).
En los pacientes no respondedores (Tabla 3) la tasa de respuesta sostenida fue similar al comparar ambos grupos, mientras que la tasa de recidiva a los seis meses de seguimiento fue mayor en el grupo A que en el B (75% vs. 33,3%; p <0.49).
En suma, la tasa de respuesta sostenida en el seguimiento a largo plazo fue del 50,0% en los pacientes con recaída y genotipo 1 (grupo A 31,2% y grupo B 65%; p=0.09), y del 9,3% en los no respondedores (grupo A 8% y grupo B 11,1%; n.s.). Con la intención de tratar a todos los pacientes con genotipo 1, la tasa de respuesta sostenida y prolongada hubiera sido del 47,5% (19 de 40) en aquéllos con recaída y del 6,7% (4 de 60) en los no respondedores.
La carga viral antes del tratamiento era similar en los pacientes con respuesta sostenida y en los no respondedores [genotipo 1: 6,0 (<200-16,0) vs. 8,0 (<200-95,3); p <0.21] (Fig. 1), y similar también en el grupo A y en el B [5,4 (<0,2-57,3) vs. 9,0 (<0,2-95,3); p <0.17].
La carga viral fue significativamente menor al final del tratamiento que al inicio [2,2 (<0,2-52,6) vs. 9,0 (<0,2-95,3); p=0.007]. Además, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas al comparar los grupos A (n=6) y B (n=20) [2,4 (<200-16,6) vs. 1,6 (<200-52,6); p <0.74], ni entre pacientes con recaída (n=7) y no respondedores (n=7) [<200 (<200-31,2) vs. 2,4 (<200-52,6); p <0.1].
De siete pacientes con recaída y positividad del RNA al final del tratamiento, la carga viral en ese mismo momento fue indetectable en cuatro (57,1%), aumentó más de un 50% en dos (28,6%) y no mostró cambios significativos en uno (14,3%), mientras que de los no respondedores fue indetectable en dos (6,2%), disminuyó más de un 50% en 12 (37,5%), no mostró cambios significativos en 13 (40,6%) y aumentó más de un 50% en cinco pacientes (15,6%) (p <0.002).
Finalmente, en los pacientes con respuesta sostenida se evidenció una disminución significativa del grado y del estadio de la lesión histológica al comparar la biopsia inicial con la obtenida a los 12 meses de seguimiento; el índice de actividad histológica disminuyó en más de dos puntos en el 85% de las muestras, mientras que el estadio disminuyó en uno o más puntos en el 70% (Tabla 4).
En los pacientes que no respondieron también se evidenció una disminución significativa del grado de la lesión histológica, aunque más discreta, sin cambios significativos en el estadio. El grado y el estadio de la lesión histológica mejoraron aproximadamente en un tercio de los pacientes que no respondieron (Tabla 4). El grado y el estadio de la lesión histológica en la biopsia de control fueron también menores, pero sin diferencias significativas, en el grupo B que en el A (Tabla 4).
Por otra parte, en los pacientes con recaída (n=29), el grado y el estadio de la lesión histológica fueron menores al comparar la lesión histológica inicial con la de control (7,20 ± 1,65 vs. 4,27 ± 2,75 y 1,51 ± 1,02 vs. 0,93 ± 1,10; p <0.001 y p <0.002, respectivamente). Además, el grado y el estadio de la lesión histológica de control fueron significativamente menores al comparar el grupo B (n=14) con el A (n=15) (3,14 ± 2,10 vs. 5,33 ± 2,92; 0,5 ± 0,76 vs. 1,33 ± 1,23; p <0.02 y p <0.03, respectivamente). El grado y el estadio disminuyeron en un 62,1% y un 55,2%, respectivamente (Tabla 4).
En los pacientes no respondedores (n=36), el grado de la lesión histológica fue también significativamente menor al comparar la inicial con la de control (7,80 ± 2,01 vs. 6,61 ± 2,46; p <0.01), mientras que el estadio fue similar (2,33 ± 01,09 vs. 2,08 ± 1,33; p <0.18). En cambio, el grado y el estadio de la lesión histológica de control fueron similares al comparar el grupo B con el A (6,92 ± 2,67 vs. 6,40 ± 2,36; 2,28 ± 1,32 vs. 1,95 ± 1,36; p <0.54 y p <0.47, respectivamente). El grado y el estadio disminuyeron en un 31,1% y un 41,7%, respectivamente (Tabla 4).
DISCUSIIN
Diversos estudios han demostrado que el tratamiento con IFN más ribavirina en pacientes con hepatitis crónica C ya tratados previamente con IFN aumenta la tasa de respuesta sostenida, particularmente en los pacientes en recaída (12-19). La tasa de respuesta sostenida es superior a la observada con un retratamiento sólo con IFN, además de resultar este último costoso y mal tolerado por los pacientes (18, 19).
Algunos estudios (15, 16) han demostrado que la tasa de respuesta sostenida es mayor con 12 que con 6 meses de tratamiento combinado en pacientes con hepatitis crónica C de genotipo 1 no tratados previamente con IFN (18, 19), así como en pacientes que han sufrido una recaída tras un tratamiento previo con IFN y un seguimiento de 6 meses.
Por otra parte, existen pocos estudios que hayan evaluado si la respuesta al tratamiento combinado se mantiene estable al prolongar el seguimiento (25-27). En estos estudios se evidencia que la respuesta virológica sostenida se mantiene estable durante al menos 24 meses, con ausencia de RNA del VHC en suero y en tejido hepático (27).
En nuestro estudio se excluyeron del tratamiento un 20% de los pacientes por efectos adversos, siendo este porcentaje similar al de otros trabajos (8). Destaca la anemia hemolítica en un 80% de los pacientes, si bien se corrigió modificando la dosis, excepto en dos casos en que fue importante (Hb 9,0 g/dl) y hubo que suspender el tratamiento con ribavirina a los 15 días de iniciarlo. La anemia no se relacionó con la duración del tratamiento. Al igual que en otros estudios (10), la trombocitopenia inducida por el tratamiento con IFN no se observó con la terapia combinada. Ello permite que el tratamiento combinado pueda aplicarse, sin más riesgos, a los pacientes con cirrosis hepática compensada.
La tasa de respuesta sostenida fue significativamente mayor con 12 que con 6 meses de tratamiento, con un seguimiento mayor de 12 meses (16/38 vs. 7/41; p <0.02).
Por otra parte, el fenómeno de breakthrough es menor en los pacientes tratados con terapia combinada que en los que reciben sólo IFN (28), probablemente en relación con el efecto inmunomodulador de la ribavirina.
En los pacientes con recaída que cumplieron el tratamiento, el porcentaje de ellos con respuesta sostenida fue de un 50%, y significativamente mayor con 12 que con 6 meses de tratamiento (70% vs. 31,2%; p <0.04), observándose así mismo una menor tasa de recidiva (10% vs. 62,5%; p <0.001). Además, en los pacientes tratados durante 6 meses, la tasa de respuesta virológica a los 6 meses de seguimiento no fue fiable. En el grupo A, el 50% de los pacientes con respuesta sostenida a los 6 meses de seguimiento recidivaron posteriormente, mientras que la recidiva tardía es infrecuente en los pacientes con 12 meses de tratamiento (hecho, por otra parte, bien conocido en los pacientes tratados con IFN) (29, 30).
En cambio, en los pacientes no respondedores la respuesta sostenida fue baja (9,3%), como en otros estudios (16, 19), siendo la respuesta a los 6 meses de seguimiento tan fiable como la observada con un seguimiento mayor, por lo que la recidiva tardía es un hecho improbable.
En suma, en nuestro estudio, la tasa de respuesta sostenida en los pacientes con genotipo 1 no respondedores a un tratamiento previo con IFN, incluyendo los excluidos por efectos adversos, fue del 24% (24 de 100; cuatro con recaída de un total de 40 y cuatro no respondedores de un total de 60).
Algunos estudios (13), pero no otros (9, 10, 15, 19), han sugerido que una baja carga viral antes del tratamiento se asocia con una mayor tasa de respuesta sostenida tanto en los pacientes con genotipo 1 como no 1. En este estudio, el criterio con mejor valor predictivo (ROC) de la carga viral para evaluar la respuesta fue alto, tanto en los que presentaban una recaída £/>16,0 Meq/ml) como en los no respondedores £/>11,2 Meq/ml). Utilizando estos criterios, la tasa de respuesta sostenida no se relacionó con la carga viral. En los pacientes en recaída con genotipo 1, la tasa de respuesta sostenida, tanto en aquéllos con una baja carga viral como en los que la tenían elevada £/>2 Meq/ml), fue mayor, pero sin diferencias significativas, con 12 que con 6 meses de tratamiento (71,4% vs. 28,6% y 72,7% vs. 27,3%, respectivamente). Se sugiere, por tanto, que los pacientes con genotipo 1, independientemente de la carga viral, deberían tratarse durante 12 meses. Cabe señalar también la excelente respuesta observada en los pacientes con genotipo no 1 (100%), dos con una carga viral intermedia y dos con una baja carga viral.
Está por determinar si los pacientes (54%) con una carga viral indetectable o baja (<3 Meq/ml) al final del tratamiento serían buenos candidatos a un nuevo retratamiento con terapia combinada o con triple terapia (IFN más ribavirina más amantadina), con dosis más elevadas y diarias y una mayor duración. Recientemente se ha evidenciado (31) que el retratamiento de los pacientes no respondedores con terapia combinada (6 meses) con dosis más elevadas de IFN (5 MU tres veces por semana) durante otros 6 meses tiene una baja eficacia (13%). Otros estudios (16, 32) han demostrado que la tasa de respuesta sostenida en pacientes recaedores con genotipo 1 con IFN a dosis de 6 MU tres veces por semana es elevada, si bien fue similar a la observada en nuestro estudio utilizando un régimen terapéutico estándar (45% vs. 50%). En consecuencia, sugerimos que una dosis más elevada de IFN administrada tres veces por semana, en comparación con una dosis estándar, no mejora la tasa de respuesta sostenida en los pacientes recaedores con genotipo 1. Sin embargo, son necesarios más estudios que demuestren la eficacia del retratamiento con regímenes terapeúticos más agresivos (33), o en combinación con otros antivirales como la amantadina (34).
Los resultados de nuestro estudio sugieren que la eficacia del tratamiento combinado en los pacientes recaedores con genotipo 1 y baja carga viral (16,0 Meq/ml) es mayor con 12 que con 6 meses de tratamiento (65% vs. 38,4%), pero sin diferencias significativas debido al tamaño de la muestra.
Por último, es importante constatar la sensible mejoría de la lesión histológica, tanto del índice de actividad como del estadio, en los pacientes con respuesta sostenida y en aquellos con recaída tratados durante 12 meses, mientras que fue similar durante 12 y 6 meses en los pacientes no respondedores. No obstante, cabe señalar también, como un hecho importante, la discreta mejoría de la lesión histológica observada en aproximadamente un tercio de los pacientes no respondedores. Estos resultados son similares a los de otros estudios (27, 29, 34-36).
En suma, la eficacia del tratamiento combinado mediante un régimen estándar es satisfactoria en los pacientes con recaída (genotipo 1) tras un tratamiento previo con IFN, siendo significativamente mayor con 12 que con 6 meses de tratamiento. Aproximadamente la mitad de los pacientes con recaída mostraron respuesta sostenida a largo plazo, en particular con 12 meses de tratamiento, y una menor tasa de recidiva durante el seguimiento. Esta eficacia se asocia con una importante mejoría de la lesión histológica, tanto en el grado como en el estadio, sobre todo en los pacientes tratados durante 12 meses. En cambio, la eficacia del tratamiento combinado en los pacientes no respondedores (genotipo 1) a un tratamiento previo con IFN es baja (9,3%), asociándose, sin embargo, con una ligera mejoría de la lesión histológica.
El 23% (3 de 13) de los pacientes con recaída y genotipo 1 tratados durante 6 meses mostraron recidiva a los 12 meses de seguimiento. En consecuencia, la evaluación de la respuesta sostenida a los 6 meses de seguimiento no es fiable en este grupo de pacientes. En cambio, la evaluación de la respuesta a los 6 meses de seguimiento es adecuada en los pacientes no respondedores y en aquéllos con recaída tratados durante 12 meses. La tasa de respuesta sostenida se mantiene estable durante un seguimiento prolongado, mientras que en los pacientes tratados con interferón solo la tasa de recidiva virológica tardía (3 a 5 años) es del 4% al 10% (28, 38-41).
Correspondencia: Vicente Olaso Peiró, Servicio de Medicina Digestiva, Hospital Universitario La Fe, Avda. Campanar nº 21, 46009 Valencia.
BIBLIOGRAFEA
1. Anonymous. National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel Statement: Management of hepatitis C. Hepatology 1997; 26: 2S-10S.
2. Hoofnagle, J.H., Di Bisceglie, A.M. The treatment of chronic viral hepatitis. N Engl J Med 1997; 336: 347-356.
3. Dhumeaux, D., Doffoel, M., Galmiche, J.P. A French consensus conference on hepatitis C: Screening and treatment. J Hepatol 1997; 27: 941-944.
4. Powell, D.W., Abramson, B.Z., Balint, J.A. y cols. National Institutes of Health Consensus Development Conference. Panel statement: Management of hepatitis C. Hepatology 1997; 26 (Suppl. 1): 2S-10S.
5. Ning, Q., Brown, D., Parodo, J. y cols. Ribavirin inhibits viral induced macrophage production of tumor necrosis factor, interleukin 1 and procoagulant activity and preserves Th1 cytokine production, but inhibits Th2 cytokine response. J Immunol 1998; 160: 3487-3493.
6. Hultgren, C., Milich, D.R., Weiland, O., Sallberg, M. The antiviral compound ribavirin modulates T helper (Th)1/Th2 subset balance in hepatitis B and C virus-specific immune responses. J Gen Virol 1998; 79: 2381-2392.
7. McHutchison, J., Gordon, S., Schiff, E. y cols. Interferon alfa 2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998; 339: 1485-1492.
8. Poynard, T., Marcellin, P., Lee, S. y cols. Randomised trial of interferon 2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon 2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998; 352: 1426-1432.
9. Lai, M.Y., Kao, J.H., Yang, P.M. y cols. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 1996; 111: 1307-1312.
10. Reichard, O., Norkrans, G., Fryden, A., Braconier, J.H., Sonnenborg, A., Weilland, O. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of interferon alpha 2b with an without ribavirin for chronic hepatitis C. Lancet 1998; 351: 83-87.
11. Barbaro, G., Di Lorenzo, G., Soldini, M. y cols. Evaluation of long-term efficacy of interferon alpha-2b and ribavirin in combination in naive patients with chronic hepatitis C: An Italian multicenter experience. Ribavirin-interferon in chronic hepatitis Italian group investigators. J Hepatol 2000; 3: 448-455.
12. Schalm, S.W., Hansen, B.E., Chemello, L. y cols. Ribavirin enhances the efficacy but not the adverse effects of interferon in chronic hepatitis C. Meta-analysis of individual patient data from European centers. J Hepatol 1997; 26: 961-966.
13. Davis, G.L., Esteban-Mur, R., Rustgi, V. y cols. Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998; 339: 1493-1499.
14. Bellobuono, A., Mondazzi, L., Tempini, S., Silini, E., Vicari, F., Ideo, G. Ribavirin and interferon-alpha combination therapy vs interferon-alpha alone in the retreatment of chronic hepatitis C: A randomized clinical trial. J Viral Hepat 1997; 4: 185-191.
15. Enríquez, J., Gallego, A., Torras, X. y cols. Retreatment for 24 vs 48 weeks with interferon-2b plus ribavirin of chronic hepatitis C patients who relapsed or did not respond to interferon alone. J Viral Hepat 2000; 7: 403-408.
16. Marco, V.D., Almasio, P., Vaccaro, A. y cols. Combined treatment of relapse of chronic hepatitis C with high-dose alpha2b interferon plus ribavirin for 6 or 12 months. J Hepatol 2000; 33: 456-462.
17. Lo Iacono, O., Castro, A., Diago, M. y cols. Interferon alfa-2b plus ribavirin for chronic hepatitis C patients who have not responded to interferon monotherapy. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 463-469.
18. Ferenci, P., Stauber, R., Steindl-Munda, P. y cols. Interim analysis of a randomized controlled trial of combination of ribavirin and high dose interferon-alpha in interferon nonresponders with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 1999; 6 (Suppl. 1): 53-58.
19. Barbaro, G., Di Lorenzo, G., Belloni, G. y cols. Interferon alpha-2b and ribavirin in combination for patients with chronic hepatitis C who failed to respond to, or relapsed after, interferon alpha therapy: A randomized trial. Am J Med 1999; 107: 112-118.
20. Kronenberger, B., Rüster B., Elez R. y cols. Interferon alfa down-regulates CD81 in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 33: 1518-1526.
21. Stuyver, L., Rossau, R., Wyscur, A. y cols. Typing of hepatitis C virus isolates and characterization of new subtypes using a line probe assay. J Gen Virol 1003; 74: 1093-1102.
22. Simmonds, P., Alberti, P., Alter, J. y cols. A proposed system for the nomenclature of hepatitis C viral genotypes. Hepatology 1994; 19: 1321-1324.
23. Detmer, J., Lagier, R., Flynn, J. y cols. Accurate quantification of hepatitis C virus (HCV) RNA from all HCV genotypes by using branched-DNA technology. J Clin Microbiol 1996; 34: 901-907.
24. Knodell, R.G., Ishak, K.G., Black, W.C. y cols. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981; 1: 431-435.
25. Schvarcz, R., Glaumann, H., Reichard, O., Weiland, O. Histological and virological long-term outcome in patients treated with interferon-alpha 2b and ribavirin for chronic hepatitis C. J Viral Hepat 1999; 6: 237-242.
26. Lai, M.Y., Kao, J.H., Yang, P.M., Wang, J.T., Chen, P.J., Chu, J.S. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 1996; 111: 1307-1312.
27. Fontaine, H., Chaix, M.L., Lagneau, J.L., Brechot, C., Pol, S. Recovery from hepatitis C in long-term responders to ribavirin plus interferon alfa. Lancet 2000; 356: 41.
28. Olaso, V., Córdoba, J., Berenguer, M. y cols. Tratamiento con interferón-a en la hepatitis crónica C: Implicaciones clínicas, histológicas y virológicas. Rev Esp Enf Digest 1997; 89: 531-540.
me in patients treated with interferon-alpha 2b and ribavirin for chronic hepatitis C. J Viral Hepat 1999; 6: 237-242.
26. Lai, M.Y., Kao, J.H., Yang, P.M., Wang, J.T., Chen, P.J., Chu, J.S. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 1996; 111: 1307-1312.
27. Fontaine, H., Chaix, M.L., Lagneau, J.L., Brechot, C., Pol, S. Recovery from hepatitis C in long-term responders to ribavirin plus interferon alfa. Lancet 2000; 356: 41.
28. Olaso, V., Córdoba, J., Berenguer, M. y cols. Tratamiento con interferón-a en la hepatitis crónica C: Implicaciones clínicas, histológicas y virológicas. Rev Esp Enf Digest 1997; 89: 531-540.
30. Davis, G.L. New schedules of interferon for chronic hepatitis C. J Hepatol 1999; 31 (Suppl. 1): 227-231.
31. Shiffman, M.L., Hofmann, C.M., Gabbay, J. y cols. Treatment of chronic hepatitis C in patients who failed interferon monotherapy: Effects of higher doses of interferon and ribavirin combination therapy. The Virginia cooperative hepatitis treatment group. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2928-2935.
32. Pol, S., Nalpas, B., Bourliere, M. y cols. Combination of ribavirin and interferon-alfa surpases high doses of interferon-alfa alone in patients with genotype-1b-related chronic hepatitis C. Hepatology 2000; 31: 1338-1344.
33. Bekkering, F.C., Stalgis, C., Hutchison, J.G., Brouwer, J.T, Perelson, A.S. Estimation of early hepatitis C viral clearance in patients receiving daily interferon and ribavirin therapy using a mathematical model. Hepatology 2001; 33: 419-423.
34. Brillanti, S., Levantesi, F., Masi, L., Foli, M., Bolondi, L. Triple antiviral as a new option for patients with interferon nonresponsive chronic hepatitis C. Hepatology 2000; 32: 630-634.
35. Poynard, T., McHutchinson, J., Davis, G.L. y cols. Impact of interferon alfa-2b and ribavirin on progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2000; 32: 1131-1137.
36. Pol, S., Couzigou, P., Bourliere, M. y cols. A randomized trial of ribavirin and interferon-alpha vs. interferon-alpha alone in patients with chronic hepatitis C who were non-responders to a previous treatment. Multicenter study group under the coordination of the Necker Hospital, Paris, France. J Hepatol 1999; 31: 1-7.
37. Schvarcz, R., Glaumann, H., Reichard, O., Weiland, O. Histological and virological long-term outcome in patients treated with interferon-alpha 2b and ribavirin for chronic hepatitis C. J Viral Hepat 1999; 6: 237-242.
38. Reichard, O., Glaumann, H., Fryden, A., Norkrans, G., Wejstal, R., Weiland, O. Long-term follow-up of chronic hepatitis C patients with sustained virological response to alpha-inteferon. J Hepatol 1999; 30: 783-787.
39. Camma, C., Di Marco, V., Lo Iacono, O. y cols. Log-term course of interferon-treated chronic hepatitis C. J Hepatol 1998; 28: 531-537.
40. Marcellin, P., Boyer, N., Gervais, A. y cols. Long-term histologic improvement and loss of detectable intrahepatic HCV RNA in patients with chronic hepatitis C and sustained response to interferon-alpha therapy. Ann Intern Med 1997; 127: 875-881.
41. Romeo, R., Pol, S., Berthelot, P., Brechot, C. Eradication of hepatitis C virus RNA after-interferon therapy. Ann Intern Med 1994; 121: 276-277.
Tabla 1. Características iniciales de los pacientes con hepatitis crónica C retratados con interferón más ribavirina, recaedores y no respondedores a un tratamiento previo con interferón.
Nº de casos
Duración del tratamiento combinado
Característica
(n=104)
6 meses (n=51)
12 meses (n=53)
p
Edad (años)
41,07 ± 10,16
40,41 ± 9,16
0.72
Sexo (hombres/mujeres)
72/32
35/16
37/16
1
Modo de transmisión VHC:
Transfusiones
36
19
17
Desconocida
34
17
17
Adicción a drogas i.v.
10
3
7
0.64
Otros*
24
12
12
GPT (UI/l)
104
120,72 ± 61,36
128,56 ± 83,41
0.58
Ferritina sérica (ng/ml)
100
230,20 ± 206,16
202,51 ± 240,40
0.53
Carga viral, bDNA-2.0 (Meq/ml)
102
8,9 (<0,2-95,3)
4,2 (<0,2-57,3)
0.14
Genotipo VHC, LiPA
1a
7
15
1b
38
34
1ª1b
104
1
3
2 a
1
0.21
3 a
3
1
4-5
1
Plaquetas (x 103)
104
172 ± 57
180 ± 47
0.59
Hemoglobina (g/dl)
104
15,29 ± 1,5
15,03 ± 1,42
0.37
Bilirrubina (mg/dl)
101
0,84 ± 0,50
0,80 ± 0,49
0.66
Ácido úrico (mg/dl)
104
4,41 ± 1,11
4,29 ± 1,32
0.62
Autoanticuerpos (+/):
Antinucleares
4/49
4/48
Antimúsculo liso
97
5/49
11/48
0.57
Antimitocondriales
1/49
0/48
Antimicrosomales
3/49
1/48
Lesión histológica: 102
Grado
7,72 ± 1,93
7,44 ± 1,69
0.44
Estadio
2,14 ± 1,26
1,67 ± 1,06
0.04
Respuesta previa IFN: recaída vs. no respuesta
44 vs. 60
20 vs. 31
24 vs. 29
0.55
*Sexual, acupuntura, tatuajes y accidentes con agujas.
Tabla 2. Tasa de respuesta bioquímica y virológica en pacientes retratados con IFN más ribavirina por una recaída tras un tratamiento previo con IFN.
Duración del tratamiento
6 meses (n=16), 12 meses (n=20),
respuesta bioq./virol.
respuesta bioq./virol.
p
Nº casos
n (%)
n (%)
(resp. bioq./virol.)
Final tratamiento
36
13 (81,2)/13 (81,2)
16 (80,0)/14 (70,0)
1/0.25
Seguimiento
6º mes
36
7 (43,7)/8 (50,0)
14 (70,0)/13 (65,0)
0.17/0.49
12º mes
35
4 (26,7)/5 (33,3)
14 (70,0)/13 (65,0)
0.01/0.09
Última muestra
36
4 (25,0)/5 (31,2)
14 (70,0)/13 (70,0)
0.01/0.09
Tabla 3. Tasa de respuesta bioquímica y virológica en pacientes retratados con IFN más ribavirina no respondedores a un tratamiento previo con IFN.
Duración del tratamiento
6 meses (n=16), 12 meses (n=20),
respuesta bioq./virol.
respuesta bioq./virol.
p
Nº casos
n (%)
n (%)
(resp. bioq./virol.)
Final tratamiento
43
13 (52,0)/8 (32,0)
9 (50,0)/3 (16,7)
1/0.30
Seguimiento
6º mes
43
4 (16,0)/2 (8,0)
4 (22,2)/2 (11,1)
0.70/1
12º mes
42
2 (8,3)/2 (8,3)
5 (27,8)/2 (11,1)
0.11/1
Última muestra
43
2 (8,0)/2 (8,0)
4 (22,2)/2 (11,1)
0.21/1
Figura 1. Relación entre la carga viral (bDNA-2.0) y la respuesta al tratamiento combinado al final del seguimiento en pacientes con recaída y no respondedores a monoterapia previa con IFN. El criterio con mejor valor predictivo de la carga viral se estableció mediante la curva ROC (</> 16,0 Meq/ml).
Tabla 4. Grado y estadio de la lesión incial y a los 12 meses de seguimiento en pacientes con respuesta sostenida y no respondedores al retratamiento con IFN más ribavirina.
