Primera revisión de la Rev.Esp. Quimio.

Empiema pleural. Revisión y tratamiento

R. Menéndez Villanueva y M.J. Cremades Romero
Servicio de Neumología, Hospital La Fe, Avda. Campanar 21, 46009 Valencia.

CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN
El término "empiema" proviene del griego y significa pus en una cavidad, definido como un fluido espeso y purulento. Por ello, en un sentido estricto, empiema pleural hace referencia a la presencia de pus en la cavidad pleural, a consecuencia de su infección, iniciada en más del 50% de los casos en el pulmón, ya que en condiciones normales la pleura es estéril. Sin embargo, la tendencia actual es incluirlo en un concepto más amplio como son los derrames paraneumónicos, en cuyas fases más avanzadas aparecería el empiema (1, 2). De hecho, la clasificación propuesta por Light, que tiene una base fisiopatológica, ofrece la ventaja de estratificar de forma muy precisa a los pacientes con derrame paraneumónico con vistas al enfoque terapéutico inicial. La justificación de esta propuesta radica en el hecho de que hasta un 40% de los pacientes con neumonía bacteriana aguda tienen además un derrame pleural. Este derrame debe intentar clasificarse ya en la primera evaluación del paciente, puesto que existe la posibilidad de que evolucione rápidamente hacia un derrame complicado o empiema (3, 4). Para realizar la clasificación es necesario disponer de un análisis macroscópico (líquido turbio o claro), bioquímico (pH, glucosa y LDH) y microbiológico del líquido pleural (Gram o cultivo), así como información radiológica en cuanto al tamaño del derrame pleural y presencia o no de loculaciones. El pH puede valorarse de forma absoluta o relativa (5, 6). En este último caso, cuando es 0,3 menor que el pH sanguíneo es indicación de drenaje. Para una correcta medición del pH la muestra debe ser trasladada con tapón y con hielo. En presencia de Proteus productor de urea puede haber una elevación espúrea del pH del líquido pleural (7).
De esta forma se obtienen 7 categorías o clases de derrames paraneumónicos que corresponden a fases evolutivas de menor a mayor gravedad y que se detallan en la Tabla 1.

Tabla 1. Clasificación de los derrames paraneumónicos (1, 2).

	Características	Tratamiento
Clase 1	<10 mm Rx decúbito	No toracocentesis
Clase 2 Típico	>10 mm G >40 mg/dl, pH >7,20 Gram y cultivo negativos	Antibióticos
Clase 3 Limítrofe	7,0 < pH < 7,20 y/o LDH >1000 y G >40 Gram y cultivo negativos	Antibióticos Toracocentesis seriadas
Clase 4 Complicado Simple	pH <7,0 y/o G <40 y/o Gram o cultivo positivos Ni pus ni loculación	Antibióticos Tubo de drenaje
Clase 5 Complicado Complejo	pH >7,0 y/o G <40 y/o Gram o cultivo positivos Multiloculado	Antibióticos Tubo de drenaje Trombolíticos
Clase 6 Empiema	Pus 1 lóculo o libre	Antibióticos Tubo de drenaje Descorticación
Clase 7 Empiema complicado	Pus Múltiples lóculos	Antibióticos Tubo de drenaje Trombolíticos Descorticación

FISIOPATOLOGÍA
Para conocer la fisiopatología se ha recurrido a estudios sobre sujetos con derrames paraneumónicos en diversos estadios o bien a modelos experimentales realizados con animales en laboratorios (8, 9). Sin embargo, reproducir en condiciones de laboratorio el empiema pleural no es fácil. De hecho, son necesarias altas concentraciones de microorganismos en los animales de experimentación, y aun así, en ocasiones el animal ha muerto por sepsis antes de desarrollar un empiema o es capaz de "aclarar" el microorganismo del espacio pleural. La inoculación directa del microorganismo requiere una lesión previa o bien la introducción de cuerpos extraños para producir la infección.
En el ser humano, el empiema generalmente es consecuencia de una infección pulmonar. Sin embargo, una infección en la cavidad pleural puede proceder de otros focos de vecindad o incluso distales (10, 11). Así, puede ser secundaria a infecciones contiguas de esófago, mediastino o áreas subdiafragmáticas. De forma similar, infecciones originarias de retrofaringe, retroperitoneo, vertebral o paravertebral pueden extenderse hacia la cavidad pleural. Con menos frecuencia también puede provenir de infecciones propagadas a través de la vía hemática o linfática. Además, traumatismos torácicos o exploraciones invasoras sobre estructuras adyacentes pueden, de forma yatrogénica, propiciar una infección secundaria.
La presencia de microorganismos en los alvéolos subpleurales o en las proximidades de la pleura desencadena una reacción en el huésped, que de forma académica se divide en tres fases: exudativa, fibrinopurulenta y organizativa.

Fase exudativa
En primer lugar se produce una migración y adherencia de los polimorfonucleares al endotelio adyacente. Estas células se activan y liberan radicales de oxígeno, constituyentes de sus gránulos y fosfolipasas de la membrana, lo que produce daño en el endotelio de los vasos circundantes pulmonares, subpleurales y pleurales y ocasiona un aumento en la permeabilidad capilar. Cuando la acumulación de líquido pleural excede la capacidad de absorción de los linfáticos, aparece el derrame pleural. En esta fase inicial el derrame es de escasa cuantía, estéril y con predominio de polimorfonucleares. Las características del líquido pleural son pH >7,3, glucosa >60 y LDH <500.

Fase fibrinopurulenta
En esta fase la permeabilidad continúa aumentando, hay exudado rico en proteínas y finalmente los microorganismos invaden la cavidad pleural. Se caracteriza por un incremento en el número de los polimorfonucleares, cuya fagocitosis está alterada por encontrarse en un medio líquido y con un relativo déficit de complemento y opsoninas (12). Los leucocitos activados segregan sus productos intracelulares y enzimas que contribuyen a suprimir el crecimiento bacteriano, pudiendo provocar lisis bacteriana. Las bacterias a su vez liberan sus enzimas y endotoxinas e inducen cambios en la cascada de citocinas. El aumento del metabolismo celular y de la lisis celular produce un aumento en los productos de degradación de la glucosa (CO₂ y ácido láctico) y de la LDH, respectivamente, por lo que se observa una caída del pH. Durante esta fase, debido al incremento de proteínas plasmáticas y a la reducción de la actividad fibrinolítica, el líquido pleural puede locularse (13, 14).

Fase organizativa
Aparecen fibroblastos metabólicamente activos sobre la fibrina depositada que segregan colágeno, lo que produce más loculaciones, engrosamiento pleural y enclaustramiento del parénquima pulmonar. La hipoxia y la acidosis aumentan la producción de colágeno por los fibroblastos (14). Si el empiema no es evacuado puede drenar hacia la pared torácica (empiema necessitatis) o hacia el pulmón con producción de fístulas.

ETIOLOGÍA
El espectro de microorganismos causales de empiema, igual que en el caso de las neumonías, ha sufrido modificaciones a lo largo de varias décadas. De hecho, aproximadamente la mitad de los empiemas se desarrollan como una complicación de una infección del parénquima pulmonar. Así, el empiema es un reflejo de la infección pulmonar. En 1935 los empiemas eran más frecuentes por Streptococcus pneumoniae (46%), Streptococcus haemolyticcus (18%), Staphylococcus aureus (9%), bacilos gramnegativos (3%), aerobios mixtos (14%) y anaerobios (24%) (15). Estudios posteriores han mostrado un descenso en la frecuencia de S. pneumoniae y un considerable aumento en la de S. aureus y bacilos gramnegativos. Estos cambios etiológicos pueden explicarse tanto por cambios en los tipos de pacientes en que aparecen empiemas como por la mejoría de las técnicas microbiológicas para el aislamiento y reconocimiento de los microorganismos. Éste es el caso de los anaerobios, ya que trabajos posteriores, como los de Bartlett y cols. (3), han permitido detectar hasta un 35% de empiemas por estos agentes y un 41% por aerobios y anaerobios de forma simultánea. Otro motivo que ha contribuido a los cambios etiológicos ha sido el considerable aumento de pacientes sometidos a tratamiento inmunosupresor y el aumento en el pronóstico de vida en los pacientes con enfermedades que llevan consigo disminución de las defensas inmunitarias.
En cualquier caso, el espectro de microorganismos causales de empiema es diferente en pacientes con o sin enfermedades previas o factores de riesgo. Además, el agente etiológico causal dependerá, en gran medida, de las características clínicas del huésped sobre el que asienta (15-18). De hecho, aproximadamente en el 80% de los enfermos con empiemas aparecen factores de riesgo asociados. En pacientes adultos previamente sanos, los microorganismos causales más frecuentes son S. aureus, S. pneumoniae y S. pyogenes. Es curioso resaltar que, aunque las neumonías neumocócicas pueden acompañarse de derrame pleural hasta en un 40% de los casos, el empiema sólo ocurre en menos del 5% de estas neumonías. En la población infantil, los microorganismos causales de empiema más habituales son S. aureus, S. pneumoniae y Haemophilus influenzae (16).
Sin embargo, en la práctica clínica diaria la aparición de empiemas suele asociarse a determinadas enfermedades concomitantes o circunstancias clínicas desencadenantes (Tabla 2). En estos casos la etiología variará en razón de la enfermedad inicial. Así, los empiemas postraumáticos y los nosocomiales se deben generalmente a S. aureus y bacilos aerobios gramnegativos. También tras un hemotórax es frecuente hallar S. aureus, y tras un neumotórax bacilos aerobios gramnegativos. En pacientes alcohólicos, al igual que ocurre con las infecciones del parénquima pulmonar, la etiología del empiema puede deberse a Klebsiella pneumoniae. Por otra parte, cuando concurren factores predisponentes de aspiración o boca séptica, la etiología más habitual son los anaerobios. Estudios previos han mostrado que los empiemas por anaerobios suelen ser polimicrobianos, con una media de 2 a 3 microorganismos por paciente.

Tabla 2. Etiología según factor de riesgo.

Enfermedad subyacente

Etiología probable

Neumonía

Infecciones orales

Neumotórax

Traumatismos torácicos

Alcoholismo

SIDA
S. pneumoniae , S. aureus
Anaerobios

Bacilos gramnegativos
S. aureus
Anaerobios, Klebsiella
Micobacterias, hongos

En pacientes inmunodeprimidos, los microorganismos causales también dependerán del tipo de inmunodepresión. En las neoplasias pueden reactivarse infecciones previas por micobacterias u hongos. Los pacientes VIH+ o receptores de un trasplante también son proclives a infecciones por micobacterias, nocardias y hongos, aunque en el contexto de infecciones diseminadas. En un estudio retrospectivo en pacientes VIH+, Gil Suay y cols. (19) encuentran S. aureus como la bacteria más frecuente en los derrames pleurales paraneumónicos cuando son secundarios a neumonías adquiridas en la comunidad; esto sucede en estadios tempranos de la infección por el VIH. En los trasplantes de órganos la etiología dependerá del tiempo transcurrido desde el trasplante, el tratamiento inmunosupresor y las infecciones previas del paciente (Tabla 3). Aunque no hay series publicadas, en una reciente revisión sobre pleura y trasplantes aparecen los microorganismos más frecuentemente implicados según el órgano trasplantado (20).
El examen macroscópico de las características del empiema puede ser característico de determinados microorganismos causales y proporcionar claves para un diagnóstico de presunción. Así, la presencia de mal olor indica una infección por anaerobios, aunque sólo aparece en el 60% de los pacientes. El hallazgo de "gránulos de sulfuro" indica infección por Actinomyces y el líquido con aspecto de "pasta de anchoas" es característico de Entamoeba histolytica. Este último microorganismo puede sospecharse ante un antecedente epidemiológico de viaje a países endémicos para este protozoo y en presencia de un absceso hepático.

Tabla 3. Etiología en trasplantes.

Órgano trasplantado	Etiología probable
Pulmón	Gramnegativos Pseudomonas Micobacterias Legionella
Riñón	Micobacterias Legionella Nocardia
Corazón	Bacterias Aspergillus Legionella
Hígado	Aspergillus Enterobacterias Nocardia

DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO
El diagnóstico etiológico del empiema se realiza con el estudio del líquido pleural. Cuando es secundario a una neumonía o a otra infección localizada contigua puede obtenerse también por muestras de estas localizaciones. Hasta en un 30% de los empiemas el cultivo microbiológico será negativo, por varias razones: 1) tratamiento previo con antibióticos; 2) incorrecto manejo de las muestras, sobre todo en el estudio de anaerobios; 3) por la propia necrosis de los microorganismos en el pus. Las tinciones y cultivos del líquido pleural para el estudio etiológico pueden verse en la Tabla 4.
Para el aislamiento de bacterias convencionales es suficiente con unos 5 ml de líquido pleural. La muestra puede inocularse en frascos de hemocultivo para aerobios y anaerobios o bien enviarse en la misma jeringa eliminando el aire y ocluyendo con un tapón el orificio. Para el estudio de micobacterias y hongos se requiere un volumen de líquido mayor, como mínimo 15 ml. La rentabilidad del estudio es superior al aumentar el líquido pleural procesado. El líquido se centrifuga y su sedimento se emplea para tinciones y cultivos.
Los estudios microbiológicos de tinciones pueden proporcionar resultados incluso en las primeras horas, lo que orientaría el tratamiento antibiótico inicial. Cuando ha habido tratamiento antibiótico previo, una tinción con naranja de acridina puede ser más útil que la tinción de Gram, dado que la morfología del microorganismo puede estar alterada. El estudio de Legionella sp. puede realizarse por métodos de inmunofluorescencia, PCR o cultivo. El análisis urinario para determinar el antígeno de Legionella del serogrupo 1 es sensible y específico (21). El estudio de bacterias puede realizarse también mediante la detección de antígenos bacterianos. Este método tiene la ventaja de poder dar positivo incluso cuando el cultivo ha sido negativo. De esta forma pueden utilizarse técnicas como la contrainmunoelectroforesis o la aglutinación en látex para investigar S. pneumoniae, H. influenzae, K. pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa (22). Para la detección de hongos se requieren tinciones y cultivos específicos. La cuantificación del antígeno de Aspergillus en suero mediante ELISA es útil en inmunodeprimidos, sobre todo en pacientes con enfermedad diseminada (23). También existe un método de radioinmunoensayo que se ha utilizado en sangre y líquido pleural (24). La amebiasis pleuropulmonar se diagnostica por estudios serológicos con una sensibilidad del 98%, y si hay fístula pleuropulmonar las amebas pueden observarse en las secreciones respiratorias (25). Aunque la infección por micobacterias rara vez produce empiema, el diagnóstico se realiza por tinciones específicas y cultivo, no sólo del líquido sino de la biopsia pleural. Cuando interesa descartar Nocardia sp. puede utilizarse una tinción de Ziehl modificada y se aconseja cultivar la muestra durante al menos dos semanas (26).

Tabla 4. Identificación de microorganismos y técnicas microbiológicas.

	Tinciones	Identificación de antígenos	Cultivos	Otros
Bacterias convencionales	Tinción Gram Naranja de acridina	CIE Aglutinación látex	Agar-sangre, agar-chocolate, agar-EMB
Legionella pneumophila	–	IFD líquido pleural RIA antígeno urinario	Agar-BYCE	Serología
Anaerobios	Gram		Anaerobios
Hongos	Gram, plata-metenamina	ELISA y RIA (Aspergillus)	Medios selectivos y enriquecidos
Micobacterias	Ziehl Auramina-rodamina	–	Lowenstein BACTEC	PCR esputo Líquido pleural y biopsia
Nocardia	Ziehl modificado	–	Agar-cerebro-corazón
Entamoeba histolytica	Hematoxilina-férrica		Examen coprológico	Serología

CIE: contrainmunoelectroforesis; IFD: inmunofluorescencia directa; RIA: radioinmunoanálisis; EMB: eosina azul de metileno; BYCE: Buffer Yeast Charcoal Extract; PCR: reacción en cadena de la polimerasa.

TRATAMIENTO
La actuación terapéutica se dirige de forma simultánea al control de la infección mediante el tratamiento antibiótico y valoración de la indicación de drenaje torácico por toracostomía según Tabla 1. El uso de trombolíticos locales se indica en presencia de loculaciones con objeto de evitar un drenaje ineficaz y una fibrosis pleural con enclaustramiento pulmonar secundario.
La elección del tratamiento antibiótico en el empiema debe realizarse con miras a proporcionar la mejor actividad antimicrobiana y una buena penetración en el espacio pleural (27, 28). Aunque de forma general los antibióticos alcanzan concentraciones adecuadas en el líquido pleural, puede reducirse su eficacia por las peculiares características bioquímicas de este medio. Las bacterias contenidas en el interior de los empiemas responden mal al tratamiento antibiótico, tanto por las características locales del medio en el cual se encuentran como por la liberación de betalactamasas por parte de los microorganismos. El líquido pleural de los derrames paraneumónicos y/o empiemas es ácido, por lo que disminuye la eficacia de los aminoglucósidos dado que su incorporación a las bacterias es dependiente del oxígeno, alterable en medio ácido y por el aumento de cationes divalentes (29, 30). Además, los aminoglucósidos se ligan al DNA presente en el pus pleural (29). El metronidazol, que es eficaz frente a microorganismos anaerobios, en empiemas de esta etiología no es de elección dado que no se reduce al metabolito activo al encontrarse en un medio pobre en oxígeno (22), y tampoco tiene buena actividad frente a Streptococcus aerobios y microaerófilos. El cloramfenicol tampoco debe emplearse dado que puede ser degradado por las enzimas microbianas contenidas en el pus (22). Por otra parte, las bacterias en el interior de un absceso o en procesos inflamatorios crónicos se multiplican de forma lenta, con unos tiempos de generación entre 8 y 24 horas. Con algunas bacterias se ha demostrado una correlación entre el tiempo de división celular y el tiempo requerido por un betalactámico para matar a la bacteria. Esto es, con microorganismos de multiplicación rápida se produce también de forma rápida la muerte del microorganismo, y ésta se reduce proporcionalmente cuando disminuye su tasa de crecimiento (31). Los mecanismos por los que las tasas de crecimiento bacteriano modifican su sensibilidad a los betalactámicos no se conocen totalmente. Stevens y cols. (32) demostraron una reducción progresiva de las proteínas fijadoras de penicilina (PBP) en los estreptococcos cuando entran en fase inactiva de crecimiento. De esta forma, la velocidad de división celular afectaría a la cantidad y el tipo de PBP.
Teniendo en cuenta estas consideraciones previas, la elección del tratamiento antibiótico se realiza según el tipo de paciente, las características del líquido pleural y los resultados de las tinciones iniciales. La duración del tratamiento antibiótico variará dependiendo de las circunstancias clínicas. En general se indican dosis altas y periodos de tratamiento mayores de un mes. Así, ante la sospecha de anaerobios puede utilizarse clindamicina, amoxicilina-ácido clavulánico o imipenem. Cuando se trata de un derrame pleural paraneumónico en el contexto de una neumonía adquirida en la comunidad se indicarán cefalosporinas de tercera generación por las altas resistencias del neumococo en nuestro medio. Si hay sospecha de S. aureus puede indicarse vancomicina o cloxacilina. En presencia de gramnegativos pueden utilizarse betalactámicos asociados a aminoglucósidos o imipenem o aztreonam. La monoterapia con aminoglucósidos no es eficaz por las razones arriba expuestas, pero sí pueden asociarse a otros fármacos y, de esta forma, aprovechar el efecto sinérgico. El ciprofloxacino es una alternativa útil ya que permite su uso intravenoso y oral, aunque apenas hay referencias de este fármaco en el tratamiento del empiema. En los casos de actinomicosis, nocardiosis o infección por hongos el tratamiento será aún más largo (22).
La actinomicosis se trata con altas dosis de bencilpenicilina (10-20 millones U/día) durante 4 a 6 semanas, seguida de penicilina oral (2-4 g/día) durante unos 6 meses. Como alternativas a la penicilina pueden utilizarse la clindamicina y la eritromicina. Las cefalosporinas orales y las penicilinas semisintéticas no son aconsejables ya que tienen menos actividad in vitro (33). El tratamiento de elección para Nocardia sp. eran las sulfamidas y después la asociación trimetropima-sulfametoxazol (34); sin embargo, se han comunicado recaídas y fracasos terapéuticos con este fármaco y se aconseja, pese a su dificultad en la interpretación, la realización de pruebas de sensibilidad in vitro, ya que algunas especies han demostrado patrones de resistencia múltiples que incluyen cefalosporinas de tercera generación, ciprofloxacino y aminoglucósidos, excepto la amikacina (35); éste es el caso de Nocardia farcinica. Una alternativa en estas circunstancias es la combinación de imipenem más amikacina, que tienen efecto sinérgico (36). La duración del tratamiento debe prolongarse durante meses para evitar recaídas. El tratamiento de la tuberculosis se realiza de la forma habitual, con 3 o 4 fármacos y toracocentesis evacuadoras si la tinción del líquido pleural es positiva. No está indicado el drenaje para evitar infecciones yatrogénicas. En caso de amebiasis pleuropulmonar el tratamiento de elección es el metronidazol a dosis de 750 mg, 3 veces al día, durante 10 días. En ocasiones la infección por amebas se acompaña de otras bacterias, por lo que el tratamiento puede ser más largo y la evolución más tórpida.

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Índice revista

Enfermedad subyacente	Etiología probable
Neumonía Infecciones orales Neumotórax Traumatismos torácicos Alcoholismo SIDA	S. pneumoniae , S. aureus Anaerobios Bacilos gramnegativos S. aureus Anaerobios, Klebsiella Micobacterias, hongos