Quinolonas.
Breve panorama de sus efectos adversos

INTRODUCCIÓN En 1992 el temafloxacino, una fluoroquinolona con excelentes propiedades antibacterianas y farmacocinéticas, fue retirada del mercado americano a los pocos meses de su lanzamiento por haber causado algunos casos de anemia hemolítica grave (1, 2). En el mes de junio de 1999 se ha retirado de forma cautelar el trovafloxacino en Europa, y se restringió su uso (sólo hospitalario) en Estados Unidos, al detectarse que podía ser la causa de algunos casos de alteraciones hepatopancreáticas graves. Estos dos hechos, en vez de producir rechazo a las quinolonas, indican la eficiencia de los sistemas mundiales de farmacovigilancia una vez que se ha comercializado un fármaco, y la conveniencia de informar sobre la seguridad de los nuevos antibióticos, al igual que el resto de los medicamentos de reciente introducción en el mercado. Por otro lado, cabe señalar que el Sistema Español de Farmacovigilancia forma parte de un programa internacional para la detección, el registro y la evaluación de los efectos adversos a los medicamentos. Esencialmente, en nuestro país el flujo de información tiene lugar a través de las notificaciones voluntarias de los profesionales sanitarios a los centros autonómicos, en donde las tarjetas amarillas son procesadas y evaluadas por un comité de expertos para ser volcadas en la base de datos FEDRA al Centro Coordinador, siendo el Comité de Seguridad del Medicamento el órgano colegiado de la Agencia Española del Medicamento, de la cual depende todo el sistema y que puede ejecutar las medidas necesarias para garantizar la seguridad en el uso de los medicamentos. Finalmente, la información es transmitida al centro coordinador internacional. Lo más importante es resaltar que, para que el sistema funcione, los médicos han de notificar cualquier sospecha de efecto adverso por remota que parezca, así como aquéllas de los medicamentos de reciente comercialización, pues la misión fundamental es actuar como un sistema de alerta y poder tomar medidas para evitar lo antes posible consecuencias graves en los enfermos, dada la limitación de los ensayos clínicos previos a la comercialización. En efecto, cuando un medicamento se comercializa va a ser utilizado en condiciones distintas y sin los criterios de exclusión de pacientes que tienen los ensayos clínicos, pudiendo aparecer efectos secundarios raros y poco frecuentes. Las quinolonas son antibióticos bien tolerados, y mejor lo son las fluoroquinolonas más recientes. El tanto por ciento medio de reacciones adversas es bajo (menos del 5%), menor que el de otros grupos de antibióticos, y oscila dependiendo de cada par quinolona-efecto adverso. Afectan al aparato digestivo, la piel, el riñón, el sistema musculoesquelético, el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central (SNC), manifestándose como molestias gastroabdominales, anorexia, náuseas, vómitos, diarreas, elevación de las transaminasas, ictericia colestática, hepatitis, erupción, prurito, fotosensibilidad, cristaluria, hematuria, elevación de las cifras de urea, artropatías, tendinitis, taquicardia, alargamiento del intervalo QTc en el electrocardiograma, insomnio, cefaleas, temblores, convulsiones y alteraciones en el metabolismo de las teofilinas (3-10). Las reacciones gastrointestinales, como náuseas, vómitos, anorexia, dispepsia, alteración del gusto, dolor abdominal y diarrea, la mayoría de las veces leves y reversibles, son comunes a todas las quinolonas. El malestar gastrointestinal está causado por una combinación de irritación gástrica directa e influencia del SNC, sin que haya asociación entre ello y estructuras químicas específicas (7). La colitis aparece raramente con estos antibióticos, aunque se han descrito casos aislados en enfermos tratados con ciprofloxacino, norfloxacino y clinafloxacino, con hallazgo de Clostridium difficile en las muestras colónicas. Los efectos sobre el SNC, tales como cefalea, mareos leves, fatiga, insomnio, confusión y agitación, son los más comunes después de los gastrointestinales, con una incidencia del 0,9% al 7,4%. Se deben a que las quinolonas, a concentraciones hísticas elevadas, se unen al receptor del ácido gamma-aminobutírico (GABA), desplazándolo y dando lugar a una estimulación del SNC (11). También podrían deberse a la activación de los receptores de aminoácidos estimulantes y la modificación en los receptores de adenosina. Esta estimulación sí se relaciona directamente con la estructura de la quinolona. Las sustituciones en la posición 7 de la molécula parecen tener más influencia en este tipo de efectos. Las moléculas con el grupo piperazina se unen más a los receptores GABA, y menos las que tienen grupos de mayor peso molecular (12, 13). También puede contribuir la sustitución en la posición 4; así, la afinidad teórica por los receptores del GABA podría ser: ofloxacino > ciprofloxacino > esparfloxacino, grepafloxacino, moxifloxacino > pefloxacino, lomefloxacino, fleroxacino, gatifloxacino > clinafloxacino > levofloxacino > trovafloxacino (2). Hay autores que señalan al receptor N-metil-d-aspartato como probable punto de unión de las quinolonas (14). Raramente se producen convulsiones con levofloxacino (menos del 0,1%), al igual que las alucinaciones y las alteraciones visuales asociadas a grepafloxacino, ofloxacino y levofloxacino (0,01% a 0,06%) (15, 16). Estos efectos pueden potenciarse por la interferencia con otros fármacos sobre el mismo receptor o por interacción medicamentosa. Las manifestaciones cutáneas, por reacción alérgica, como eritema, urticaria, prurito generalizado y erupciones, son poco comunes (0,4% a 2,2%) y se dan más con algunas fluoroquinolonas en concreto, en especial con lomefloxacino, esparfloxacino, pefloxacino, fleroxacino, enoxacino y ácido nalidíxico, y suelen deberse a fotosensibilidad, que está relacionada con el tipo de quinolona, la dosis y los cursos de tratamiento, y con el tiempo de exposición a la luz (17). La fotosensibilidad no es inmunogénica, depende de la descomposición y del O2 y de los radicales libres formados bajo la acción de los rayos UVA. Está relacionada con los sustituyentes de la posición C5 de la molécula, siendo el grupo metil el más perjudicial, y en la C8, siendo los halógenos los peores en este segundo caso. Un grupo metoxi en lugar de uno fluorado o hidrógeno en dicha posición ha demostrado menor toxicidad en modelos animales (8, 18-20). El lomefloxacino, el esparfloxacino y el fleroxacino son fluoradas en esta posición; el clinafloxacino posee un cloro, trovafloxacino un nitrógeno y el resto un grupo metoxi. En el caso del esparfloxacino, se ha registrado una incidencia de fototoxicidad del 7,9% por exposición directa o indirecta al sol, independientemente del uso de cremas protectoras, siendo la intensidad variable (4,1% leve, 3,3% moderada y 0,6% grave), por lo que se recomienda evitar la exposición al sol durante el tratamiento y hasta cinco días después de finalizado. Este hecho también se ha observado con lomefloxacino en un 10% de los enfermos tratados durante siete días. La incidencia es menor del 1% para ciprofloxacino, ofloxacino y grepafloxacino, y más baja aún para trovafloxacino y levofloxacino (21). Las quinolonas, al ser ácidos orgánicos, afectan a los cartílagos de conjunción en los animales de experimentación, produciendo artropatías con erosión irreversible del cartílago y derrames no inflamatorios en las articulaciones, causando anomalías esqueléticas en animales jóvenes. En los humanos, aunque este hecho sea raro (alrededor del 1%), se han descrito casos de enfermos con molestias articulares después de recibir tratamientos prolongados. Aunque la experiencia con las quinolonas en niños es escasa, algunos casos tratados con ácido nalidíxico, norfloxacino, ciprofloxacino o pefloxacino han presentado síntomas articulares reversibles; sin embargo, en enfermos con mucoviscidosis se han descrito con pefloxacino hasta un 14% de artralgias y tumefacción (22, 23). Por todo ello, de momento, no es aconsejable el empleo de las quinolonas en niños en periodo de crecimiento, gestantes o madres lactantes, salvo que se valore críticamente la relación riesgo/beneficio. A pesar de todo, la experiencia demuestra que cuando se han administrado quinolonas como uso compasivo a niños, los efectos adversos no son superiores a los de los adultos, siendo la mayoría reversibles, lo que apunta a que se continúen los estudios en este sentido (23-26). Estos antibióticos también se han implicado en la etiología de tendinitis y rotura de tendones de la mano, los hombros y principalmente del tendón de Aquiles, siendo los enfermos de mayor riesgo los sometidos a tratamientos largos, con uso concomitante de esteroides y los atletas, aunque con una incidencia baja (0,3%) (27, 28). Se desconoce si existe relación entre este hecho y el daño en el cartílago (29, 30). Las modificaciones estructurales de estos fármacos no mejoran dicho efecto secundario, que es común, en mayor o menor grado, a todas la quinolonas. Sobre el sistema urinario se ha observado una elevación de los títulos de creatinina en el 0,2% a 1% de los enfermos tratados (31). Excepcionalmente se ha descrito algún caso de cristaluria, relacionada con el grado de solubilidad de la quinolona y el pH urinario, y fallo renal, por acción directa o por reacción de hipersensibilidad, en adultos mayores de 60 años (32). Estos efectos no se han descrito con las nuevas fluoroquinolonas levofloxacino y grepafloxacino. Después de la administración intravenosa y oral se ha observado hipotensión y taquicardia en menos del 1% de los enfermos tratados con quinolonas, hecho asociado a la liberación de histamina (33). En algún caso se ha detectado en el electrocardiograma una prolongación del intervalo QTc, principalmente con esparfloxacino (34). Las quinolonas pueden inhibir a la topoisomerasa II de los mamíferos, homóloga de la DNA-girasa de las bacterias, produciendo, a concentraciones muy elevadas, toxicidad celular y clastogenicidad; no obstante, no se ha descubierto en el ser humano ningún efecto carcinogenético, probablemente porque la enzima humana es estructural y funcionalmente distinta. Por consiguiente, estas supuestas alteraciones no deberían manifestarse en el hombre y para producirse se necesitarían concentraciones de quinolona muy altas (35-38). La terapia con quinolonas origina ocasionalmente alteraciones en parámetros analíticos, como elevación moderada de las transaminasas séricas (1% a 3%), eosinofilia y neutropenia (menos del 1%). Alteraciones en las pruebas de la función hepática se han descrito en un 4% y un 12% de los enfermos tratados con levofloxacino y grepafloxacino, respectivamente, y trombocitosis con levofloxacino en un 7%. últimamente se han descrito las alteraciones hepatopancreáticas ya indicadas con trovafloxacino. En algunos casos se ha observado la aparición de anemia hemolítica, asociada o no a insuficiencia renal y alteraciones de la coagulación, siendo su importancia mínima, salvo en el caso concreto de temafloxacino, que fue la causa, ya apuntada, de su retirada del mercado en 1992, a los cuatro meses de su comercialización, al demostrarse una probabilidad de 1/3500 de producirse un síndrome multiorgánico de hemólisis, fallo renal, coagulopatía y, a veces, fallo hepático, descrito hasta entonces en 95 enfermos, probablemente por reacción inmunitaria a la formación de inmunocomplejos (2). En el periodo en que el trovafloxacino estuvo en el mercado español se recibieron 98 tarjetas amarillas en el Sistema Español de Farmacovigilancia con un total de 245 manifestaciones clínicas, de las cuales 45 fueron graves, 75 moderadas y 125 leves. Los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, vómitos, mareos, cefaleas y vértigos. Las 45 manifestaciones graves correspondían a 12 enfermos y las principales fueron dos angioedemas, un broncoespasmo, una encefalopatía e insuficiencia renal aguda, uno alucinaciones con delirio, tres convulsiones tipo gran mal, una trombocitopenia, un trastorno cardiovascular y una parada cardiaca. Se comunicaron cinco casos de hepatitis de gravedad moderada (39). Es importante destacar que la administración intravenosa de trovafloxacino debía ser en perfusión de al menos 60 minutos y diluido en 100-200 ml de solución glucosada al 5%, puesto que una perfusión más rápida o más concentrada predisponía a convulsiones y reacciones anafilactoides relacionadas con la velocidad de infusión, condiciones que no requerían las otras fluoroquinolonas parenterales y que pueden haber contribuido a un número importante de efectos adversos por una incorrecta administración. A ello hay que añadir la contraindicación de no administrarlo a los pacientes con insuficiencia hepática. En resumen, las quinolonas inducen efectos adversos como cualquier otro fármaco; no obstante, su frecuencia es baja y la mayoría son leves y reversibles, sobre todo en el caso de las nuevas quinolonas, cuyo perfil farmacocinético y de seguridad muestra ventajas, siendo el cociente riesgo/beneficio muy favorable siempre y cuando se utilicen racionalmente, como así parecen indicar la literatura científica y la práctica clínica diaria. BIBLIOGRAFíA Finch, R.G. The withdrawal of temafloxacin: Are there implications for other quinolones? Drug Safety 1993; 9-11. Blum, M.D., Graham, D.J., McClosley, C.A. Temafloxacin syndrome: Review of 95 cases. Clin Infect Dis 1994; 18: 946-964. Lode, H., Vogel, F., Elies, W. Grepafloxacin: A review of its safety profile based on clinical trials and postmarketing surveillance. Clin Ther 1999; 21: 61-74. Hooper, D.C., Wolfson, J.S. The fluoroquinolones: Pharmacology, clinical uses and toxicities in humans. Antimicrob Agents Chemother 1985; 28: 716-721. 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