Nuevos antifúngicos. Presente y futuro
A.J. Carrillo-Muñoz1, J. Pemán2 y M. Gobernado2 1A.C.I.A Microbiología, c/ Pintor Casas 11-15, L.5, 08031 Barcelona; 2Servicio de Microbiología, Hospital universitario La Fe, Valencia.
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INTRODUCCIÓN
Bajo la denominación general de antifúngico o antimicótico se incluye a una amplia variedad de sustancias con diferentes estructuras químicas y mecanismos de acción. La clasificación de los antifúngicos se realiza según criterios convencionales que atienden a su estructura o características (polienos, azoles, alilaminas, lipopéptidos, derivados de la morfolina, piridona, benzofurano, tiocarbamato) (Tabla 1), su origen (sustancias producidas por organismos vivos o derivados de síntesis química), su espectro de acción (amplio o restringido), sus mecanismos de acción (fungistáticos y fungicidas), su vía de administración o empleo sobre el huésped (oral o parenteral, tópicos o sistémicos), su toxicidad y su selectividad de acción (1-14). El tratamiento de las micosis ha sufrido una necesaria evolución, que va desde los antifúngicos considerados de "primera generación", derivados de productos naturales o también de la actividad metabólica de determinados microorganismos, hasta los de "segunda generación", en los que predomina la síntesis química. Las primeras sustancias utilizadas con actividad antifúngica fueron metales pesados, como el yoduro potásico, metaloides, derivados azufrados y sulfonamidas, y posteriormente se introdujeron los primeros antibióticos antifúngicos: griseofulvina, nistatina, amfotericina B y 5-fluorocitosina. Los antifúngicos azólicos fueron desarrollados en la década de 1960 y no se emplearon en la práctica clínica hasta 1969, a pesar de que la primera molécula de este tipo, el benzimidazol, fue descrita en 1944. Los primeros representantes del grupo fueron el clotrimazol, el miconazol y el econazol, a los que siguieron otros como el ketoconazol, el fluconazol y el itraconazol. Las alilaminas se introdujeron en la práctica clínica como resultado de programas de investigación desarrollados en las décadas de 1970 y 1980. Dentro de esta nueva gama, en la que se conjugan la bioquímica y la fisiología, aparecen sustancias derivadas de la morfolina, nikomicinas, polioxinas o las nuevas formulaciones más activas y seguras de sustancias ya conocidas en la terapia antifúngica, como el empleo de los liposomas y las asociaciones con lípidos o partículas coloidales (Tabla 2) (15-37). Desde hace varias décadas, las infecciones sistémicas graves causadas por hongos están aumentando en frecuencia y gravedad. Ello se debe, en gran parte, al incremento de sujetos con alteraciones en su estado inmunitario: edades extremas de la vida, ciertas enfermedades (hematológicas, neoplasias, diabetes, inmunodeficiencias, sida, infecciones crónicas), traumatismos (grandes quemados), algunos tratamientos (quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, antibióticos, nutrición parenteral, trasplante de órganos), técnicas instrumentales diagnósticas o terapéuticas agresivas (catéteres, sondas, cirugía extensa, prótesis, cuerpos extraños), ciertos hábitos (adicción a drogas), etc. La evaluación cuantitativa y cualitativa del impacto de las micosis invasoras se completa con la aparición de nuevas formas clínicas de micosis no descritas, por la variación en los tipos de hongos patógenos y la selección de resistencias como resultado de la exposición a diversos antifúngicos (34-37). Este cambio se debe tanto a la mayor gravedad de las infecciones por hongos conocidos (Candida, Cryptococcus y Aspergillus) como a la detección de nuevos patógenos, entre los que se encuentran diferentes especies de levaduras oportunistas (Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida dubliniensis, Saccharomyces, Rhodotorula, etc.); Hyalohyphomycetes como Aspergillus, Fusarium y Scopulariopsis; especies de Zygomycetes (Absidia, Mucor, Rhizomucor); de Phaeohyphomycetes (Alternaria, Bipolaris, Curvularia), Pneumocystis carinii y otros, capaces de causar sinusitis, infecciones cutáneas, endoftalmitis, neumonía, infección rinocerebral y, en ocasiones, fungemia. Tabla 1. Clasificación esquemática de los antifúngicos por grupos químicos relacionados.
Tabla 2. Cronología de los antifúngicos comercializados para uso clínico (4).
La creciente incidencia de las infecciones causadas por hongos se ve reflejada en un mayor empleo de antifúngicos sistémicos. Sin embargo, el uso de antifúngicos para el tratamiento de las infecciones graves e invasoras queda limitado a las distintas formulaciones de amfotericina B, fluconazol, itraconazol y 5-fluorocitosina. Los problemas de seguridad y toxicidad, a los que se añaden los relativos a fenómenos de resistencia (intrínseca, primaria o secundaria), mantienen vigente la necesidad de profundizar en el desarrollo de nuevos antifúngicos que aporten ventajas apreciables respecto a los ya existentes (37-39). DISEÑO DE NUEVOS ANTIFÚNGICOSLa investigación para el desarrollo de nuevos antifúngicos está dirigida principalmente en tres direcciones:
Las nuevas técnicas químicas y de estudio de la fisiología de los seres vivos han posibilitado la obtención de sustancias con una actividad superior a las empleadas tradicionalmente contra los hongos, provocando con su administración un menor número de efectos adversos. El planteamiento igualmente ha evolucionado, puesto que se conoce mejor la naturaleza del hongo como microorganismo y por ello es posible situar con precisión los puntos críticos de actuación, lo que facilita el diseño de nuevas moléculas. Entre las dificultades para encontrar un nuevo antifúngico destaca el hecho de que tanto el hongo como las células del huésped infectadas son eucariotas, con características bioquímicas similares, por lo que la posibilidad de provocar efectos no deseados sobre el huésped es mayor. Además, la gran diversidad de especies fúngicas con múltiples dianas diferentes e inestabilidad genética tampoco facilita la búsqueda de nuevos antifúngicos. Por otra parte, la falta de correlación entre los resultados de actividad antifúngica in vitro y la evolución de los pacientes, observada hasta la fecha, y el coste elevado del desarrollo de estos nuevos antifúngicos sin garantías ciertas de explotación, son dificultades añadidas que obstaculizan la búsqueda de nuevas sustancias. El antifúngico ideal debe ser de amplio espectro, atóxico, con actividad tanto por vía oral como parenteral, sin resistencias, con farmacocinética adecuada y de bajo coste. Sin embargo, ante la ausencia de este fármaco ideal y teniendo en cuenta la gran cantidad de variables que pueden afectar su actividad tanto in vitro como in vivo, es necesario continuar en la búsqueda de nuevos antifúngicos activos también frente a los patógenos emergentes. Muchas veces esta búsqueda comienza con la identificación de una diana, a partir de la cual se inicia el diseño de moléculas capaces de interferir en su función. Posteriormente debe asegurarse la ausencia de interferencias sobre las células del huésped, igualmente eucariotas, y con ello la selectividad y efectividad de la molécula. BÚSQUEDA DE NUEVAS FORMULACIONES DE ANTIFÚNGICOS POLIÉNICOSLos derivados poliénicos son sustancias antibióticas sintetizadas por diversas especies de Streptomyces, que poseen una estructura constituida por un anillo macrólido de 26 a 38 átomos de carbono con poliinsaturaciones y cerrado mediante un enlace éster o lactona interna. Este grupo comprende cerca de cien compuestos diferentes, que según el número de enlaces no saturados de la molécula se clasifican como heptaenos o tetraenos (siete o cuatro enlaces, respectivamente). En un lado de la cadena se sitúan los grupos hidroxilo que confieren a la molécula un carácter anfipático, característico de estos antifúngicos. Las sustancias más representativas de este grupo son la nistatina y la amfotericina B, aunque también se han empleado la tricomicina, la hamicina y la pimaricina (2, 16, 17, 45-47). La nistatina, primera sustancia de la familia, fue descubierta por Hazen y Brown en 1951 a partir de Streptomyces noursei. Sus características estructurales son similares a las de la amfotericina B y corresponden a las de una molécula de tipo tetraeno (peso molecular 926 D y estructura C47H75NO17). Su mecanismo de acción se basa en la unión de la molécula al ergosterol de la membrana fúngica, alterando la permeabilidad de ésta, lo que permite una pérdida de K+, glúcidos y metabolitos, con la subsiguiente muerte celular. La nistatina es activa in vitro e in vivo frente a un amplio espectro de patógenos fúngicos que incluye Candida, Aspergillus, Histoplasma y Coccidioides. Actualmente se utiliza en el tratamiento de la candidosis mucocutánea, ya que su utilización por vía intravenosa provoca efectos tóxicos agudos (tromboflebitis, náuseas, fiebre) (15, 46-49). Las amfotericinas A y B se obtuvieron en 1956 a partir de Streptomyces nodosus. Su estructura química corresponde a la fórmula C47H73O17, con un peso molecular de 924 D. Son heptaenos con una micosamina unida, por un enlace glucosídico, al grupo hidroxilo del carbono 19 en el anillo macrolactónico. Son insolubles en agua a pH extremo, por lo que se utiliza el desoxicolato para su vehiculización y administración intravenosa. La molécula se oxida por efecto de la luz, la temperatura y el oxígeno, lo cual provoca una reducción de su capacidad antifúngica (2, 17, 46). La amfotericina B es activa frente a un amplio espectro de hongos patógenos, incluyendo Candida, Cryptococcus y Aspergillus, y es el antifúngico de referencia en el tratamiento de las infecciones sistémicas graves. Sin embargo, su nefrotoxicidad es alta, por lo que es necesaria una estricta vigilancia de los parámetros clínicos del enfermo durante el tratamiento (50). En los antifúngicos poliénicos, la investigación se centra en la búsqueda de nuevas formulaciones y vías de administración, entre las que se encuentra la encapsulación en liposomas para reducir la toxicidad e incrementar su actividad. Otras líneas alternativas de trabajo se centran en la experimentación en modelos animales con asociaciones de antifúngicos que, en función de sus mecanismos de acción, presenten sinergia o se potencie su actividad (17, 28, 51-56). Las líneas de investigación para reducir la toxicidad de la amfotericina B en su formulación tradicional (desoxicolato) incluyen procesos de superagregación (a 70 °C), así como la síntesis de nuevos compuestos o formulaciones: éster metilo de amfotericina B (obtenida mediante la esterificación del grupo carboxilo libre), N-ornitil amfotericina B, N-[N'-(3-dimetilaminopropil) N''etilguanil] amfotericina B, amfotericina B miceliar (AMB-colesteril sulfato) o amfotericina B liposomal (2, 15-17, 27, 44, 45, 51-57). Nistatina liposomalLa toxicidad aguda que ocasiona la nistatina clásica tras su administración intravenosa desaconseja esta vía, lo que impide su uso en micosis invasoras. Para evitar este inconveniente se ha desarrollado una presentación liposomal del antifúngico en forma multilamelar que contiene dimiristoil fosfatidil colina y dimiristoil fosfatidil glicerol (cociente/ peso 1:7:3). La nueva formulación posee una actividad antifúngica in vitro comparable a la de la nistatina clásica y en algunos casos superior (58, 59), y se ha mostrado efectiva en el 60% de los episodios de candidosis refractaria a tratamientos con amfotericina B, fluconazol o 5-fluorocitosina. Su toxicidad no sobrepasa el 14%, frente al 37% de la amfotericina B, pudiendo alcanzarse concentraciones plasmáticas de 4,8 y 24,3 mg/l tras la administración intravenosa de 2 y 4 mg/kg, respectivamente. Estos valores son superiores a las concentraciones mínimas inhibitorias para la mayoría de levaduras y hongos filamentosos oportunistas. Distintos estudios han demostrado el buen comportamiento antifúngico y la reducida toxicidad intravenosa de esta nueva formulación, que se encuentra actualmente en fase III de ensayos clínicos en Europa y EE.uu. para el tratamiento de las micosis sistémicas (58-63). Amfotericina B liposomal (LAMB o ABL)El centro acuoso de los liposomas permite la encapsulación en su interior de sustancias hidrofílicas y de amfotericina B en las bicapas, sin asociación covalente con los fosfolípidos y el colesterol de la membrana. Esta forma liposomal de amfotericina B, comercializada en 1991 para administración intravenosa, conserva el mismo espectro de actividad y reduce la afinidad del antifúngico por las células del mamífero, mejorando el volumen de distribución al disminuir su depuración plasmática gracias a una mayor estabilidad. Todo ello contribuye a explicar su menor toxicidad y mayor eficacia antifúngica en dosis de hasta 3-5 mg/kg/día en infusión. Esta formulación está especialmente indicada en los casos de infecciones fúngicas graves, ante problemas de nefrotoxicidad, fracaso del tratamiento con azoles y neutropenia febril, en la que reduce de forma significativa la incidencia de patógenos fúngicos emergentes, así como en el tratamiento de las leishmaniasis (52, 64-72). Amfotericina B en complejo lipídico (ABCL)La amfotericina B en complejo lipídico, comercializada en 1995, es una formulación de amfotericina B asociada a una matriz fosfolipídica (5% molar) biodegradable de l-a-dimiristoilfosfatidilcolina y l-a-dimiristoilfosfatidilglicerol, de la cual la amfotericina B es liberada por acción de fosfolipasas celulares, consiguiendo un mayor volumen de distribución, una semivida de cinco días y una mayor rapidez de eliminación, lo que explica la menor toxicidad en comparación con la amfotericina B clásica. El uso de ABCL está recomendado en los tratamientos de larga duración de micosis graves, refractarias al tratamiento antifúngico convencional o bien cuando la amfotericina B desoxicolato esté contraindicada. Se ha empleado satisfactoriamente en el tratamiento de candidosis, coccidioidomicosis, meningitis criptococócica, aspergilosis y leishmaniasis. Sin embargo, la información sobre la actividad antifúngica in vitro de ABCL es escasa en comparación con la existente sobre otros antifúngicos de uso sistémico, estimándose que no es inferior a la de la amfotericina B tradicional frente al amplio espectro de hongos patógenos (30, 31, 59, 73-86). Amfotericina Ben dispersión coloidal (ABCD)La eficacia de la amfotericina B en esta formulación con sulfato de colesterol, en proporción 1:1, comercializada en 1994, ha sido demostrada en diversos estudios en pacientes inmunodeprimidos con candidemia (hematológicos, oncológicos, receptores de trasplantes) a una dosis media de 3,7 mg/kg/día en periodos inferiores a 72 días. Las tasas de curación oscilaron entre el 53% y el 66% de los pacientes con candidemia y el 14% de los pacientes con candidemia diseminada. A pesar de la seguridad de esta formulación, se describió en el mismo estudio un 16% de casos de nefrotoxicidad. Los resultados obtenidos en el modelo animal murino de criptococosis sistémica son equiparables a los de la amfotericina B liposomal, mejores que los del complejo lipídico y notablemente superiores a los de la amfotericina B convencional, al igual que el resto de las formulaciones lipídicas de amfotericina B (87, 88). Amfotericina B intralipídica (AMB-IL)Esta formulación intralipídica es una emulsión grasa para administración intravenosa, tan efectiva como la amfotericina B convencional, más estable y mejor tolerada. Se ha usado en candidosis orales de enfermos VIH positivos y para el tratamiento de infecciones fúngicas en enfermos neutropénicos. Mejora la tolerabilidad clínica y disminuye la neurotoxicidad. Está en fase de investigación clínica (89). Conjugado de amfotericina B (ABHC).Este conjugado hidrosoluble de amfotericina B y un polisacárido (arabinogalactano) es 25 veces menos tóxico que la formulación tradicional de amfotericina B (dosis máxima tolerada 50 mg/kg), y más efectivo que ésta en la erradicación de levaduras en los órganos afectados (90). RustmicinaEs un compuesto que inhibe la síntesis de esfingolípidos, afectando a la inositol fosfoceramida sintasa. Su estructura corresponde a la de un macrólido y es especialmente activa in vitro sobre Cryptococcus neoformans (CMI <1 mg/l), pero en modelos animales de criptococosis es menos activa de lo que se podría esperar a la vista de su actividad in vitro. Además, su uso podría estar limitado por la inestabilidad de la sustancia y por la expulsión que sufre en la célula, ya que en presencia de suero la sustancia es epimerizada y se convierte en una gammalactona (91). V-28-3B metil ésterEs un polieno obtenido de la fermentación de Streptomyces arenae, con una estructura trans-heptaeno. Su actividad es comparable a la de la amfotericina B frente a Candida albicans (actividad fungicida), C. neoformans y Aspergillus fumigatus. En modelos animales este compuesto es once veces menos tóxico que la amfotericina B (92). Otros antifúngicos poliénicosAdemás de los poliénicos ya comentados, actualmente varios más se encuentran en diferentes fases de investigación: el KY-62, derivado de amfotericina B; el SPA-S-753, derivado soluble de la patricina; la espongistatina, con propiedades antifúngicas y antitumorales, aislado de Hyrtioe erecta; el SPK-843 (SPA-S-843), sustancia soluble con potente actividad in vitro; WO-9822498, JP-98158167 e IB-643 (SPA-S-753), con menor toxicidad que la amfotericina B, conservando sus propiedades antifúngicas (93). INVESTIGACIÓN SOBRE NUEVOS AZOLESLos azoles constituyen una de las familias de antifúngicos con un mayor número de derivados y una gran diversidad de espectros de actividad, potencia y toxicidad, sin que en muchos casos se demuestren grandes diferencias entre ellos. Se trata de moléculas sintéticas con estructuras químicas con anillos heteropentacíclicos, con dos (imidazoles) o tres (triazoles) átomos de nitrógeno unidos por átomos de carbono a otros anillos aromáticos. Actúan sobre la célula fúngica impidiendo la síntesis del ergosterol, principal componente de la membrana plasmática de los hongos, al inhibir la enzima lanosterol desmetilasa dependiente del citocromo P-450. Su efecto es fungistático y no fungicida (2, 13, 16, 17, 20, 22, 46, 94). El primer compuesto azólico, el benzimidazol, fue descrito en 1944, y los primeros usados en clínica fueron el miconazol, el clotrimazol y el econazol, a principios de los años 1970; posteriormente se desarrollaron otros imidazoles y triazoles, comercializados entre 1979 y 1995, como isoconazol, ketoconazol, flutrimazol, itraconazol, fluconazol, omoconazol, sertaconazol, flutrimazol, lanoconazol y terconazol (18, 20). La aparición de los derivados azólicos supuso un incremento del potencial de antifúngicos disponible para el tratamiento de las micosis. Desgraciadamente, la aparición en algunos casos de toxicidad hepática y renal, así como sus efectos sobre el sistema endocrino y el aparato reproductor (alterando la síntesis de colesterol y disminuyendo la testosterona y el cortisol), obligan a tener en cuenta estos inconvenientes antes de su uso (18). La aparición de fenómenos de resistencia es otro de los problemas asociados, que en el caso del fluconazol ya se observó incluso antes de su introducción en clínica. La dificultad que presentan algunas de estas sustancias para mantener unas concentraciones plasmáticas e hísticas terapéuticas durante periodos de tiempo suficientes supone una limitación añadida (2). Los inconvenientes de los azoles comercializados hacen imprescindible la búsqueda de nuevas sustancias. Actualmente, las investigaciones se centran en la síntesis de nuevos derivados azólicos que, actuando sobre la síntesis del ergosterol, tengan mayor especificidad por rutas biosintéticas diferentes a las del colesterol de las células del mamífero. En fase de desarrollo se encuentran el voriconazol, el ER-30346 y el D0870, todos ellos derivados del fluconazol; el SCH-56592, análogo hidroxilado del itraconazol; y otros como T-8581, uR-9746 y uR-9751 (9, 22, 94). Voriconazol (uK-109,496)El voriconazol es un monotriazol obtenido por modificación de la estructura del fluconazol y se encuentra en una fase avanzada de ensayos clínicos (95). Su mecanismo de acción consiste en el bloqueo de la síntesis de esteroles. Es dos a 160 veces más efectivo que el fluconazol y, a diferencia de éste, tiene una importante actividad antifúngica, in vitro e in vivo, frente a Aspergillus spp. y Fusarium spp. (96-105). Sin embargo, presenta resistencia cruzada con el fluconazol a pesar de que su actividad antifúngica in vitro es superior (Tabla 3). En los estudios clínicos publicados ha demostrado ser efectivo en el 80% a 100% de los pacientes con candidosis orofaríngea y en el 53% de los casos de aspergilosis aguda o crónica. Tiene una buena absorción tras su administración oral y sus características farmacológicas son dependientes de la dosis. Su vida media es de seis horas y la tmáx de dos horas, ambas superiores a las del fluconazol y el itraconazol. Posee una biodisponibilidad superior al 90% y su unión a las proteínas plasmáticas es del 58%. Se distribuye bien en los líquidos orgánicos y los tejidos, con un bajo volumen de distribución (2 l/kg). Alrededor del 85% se elimina por la orina y el otro 25% por las heces, siendo ampliamente metabolizado por los microsomas hepáticos CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4. Es bien tolerado tanto por vía oral como intravenosa (95-104). SCH-56592La estructura triazólica del SCH-56592, análogo del anterior SCH-51048, es similar a la del itraconazol: esqueleto 1,3-dioxolona, con un peso molecular de 700,33 D. Presenta una hidrosolubilidad reducida, pero es estable frente a los ácidos fuertes, los oxidantes y la luz solar. Comparte con el resto de los antifúngicos triazólicos el mecanismo de acción, que consiste en la inhibición efectiva del sistema de la a-desmetilasa del citocromo P-450 (lanosterol a-C14 desmetilasa). La actividad antifúngica in vitro es superior a la del fluconazol y el itraconazol, incluyendo cepas intrínsecamente resistentes al fluconazol (C. krusei y Aspergillus spp.) o que han desarrollado resistencia a éste (C. albicans, C. tropicalis y C. glabrata), y similar a la del voriconazol y BMS-20747 (Tabla 3). En modelos animales se ha mostrado efectivo en candidosis sistémicas, aspergilosis pulmonar y sistémica, infecciones vaginales, dermatofitosis (Trichophyton mentagrophytes), blastomicosis, histoplasmosis, criptococosis diseminada, coccidiodomicosis y tripanosomiasis (106-111). Su farmacocinética (Tabla 4) se caracteriza por una excelente biodisponibilidad en todos los modelos animales ensayados, siendo superior cuando se vehiculiza con ciclodextrina para su administración oral (Tabla 5). Sus concentraciones séricas se mantienen adecuadas entre una y seis horas después de su administración intravenosa u oral. A dosis terapéuticas, SCH-56592 no provoca cambios en los parámetros hemodinámicos ni electrocardiográficos, lesiones gástricas ni alteraciones neurológicas. Por vía oral (30 mg/kg), en modelos animales, reduce el volumen de orina excretado, así como el de sodio, pero no el de potasio, siendo el pulmón el órgano donde alcanza una mayor concentración. La toxicidad aguda de SCH-56592 en el ratón corresponde a una DL50 de 25-30 mg/kg, sin que se haya confirmado que sea mutagénico, teratogénico ni embriotóxico en los animales estudiados. En el hombre no se han detectado efectos adversos relacionados con la dosis, siendo bien tolerado hasta dosis múltiples de 800 mg/día durante 14 días. Por su buen perfil toxicofarmacológico y por su actividad in vitro frente a aislamientos clínicos resistentes al fluconazol, puede convertirse en una buena alternativa en pacientes con infecciones pulmonares graves (112, 113). Tabla 3. Actividad antifúngica in vitro (media geomé en mg/l)de Z11679, Z11756, voriconazol (VRZ), SCH-56592, itraconazol (ITZ), fluconazol (FLZ) y amfotericina B (AMB) frente a diversas cepas de hongos pat�genos.
Tabla 4. Par�metros farmacocin�ticos de SCH 56592 (voluntarios sanos, por v�a oral, tras distintas dosis).
Tabla 5. Par�metros farmacocin�ticos de SCH-56592 (en rat�n, por v�a intravenosa u oral, tras dosis de 20 mg/kg).
D0870 Este nuevo antifúngico triazólico es un derivado del fluconazol. Presenta una actividad in vitro similar a la del resto de la familia, siendo especialmente activo frente a cepas de levaduras resistentes al fluconazol; sin embargo, su actividad in vitro frente a Aspergillus es débil. Entre los datos farmacológicos más reseñables destaca una vida media diez veces superior a la del fluconazol, una posible intolerabilidad gastrointestinal, eritema, disfunción hepática y prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Por el momento no se dispone de datos que confirmen interacciones con otros agentes como la rifampicina o los inhibidores de la proteasa. Puede administrarse por vía oral o parenteral. En modelos animales de coccidioidomicosis, histoplasmosis, blastomicosis, criptococosis y candidosis ha mostrado una actividad superior a la de otros azoles, pero no se ha ensayado en modelos de aspergilosis. Los datos disponibles indican que no es activo en la candidosis vaginal experimental por C. glabrata, pero sí en la producida por C. albicans, incluidas las cepas resistentes. Se han obtenido beneficios clínicos en el tratamiento de la candidosis orofaríngea y esofágica en enfermos con sida; sin embargo, en otros estudios clínicos no se ha observado una buena correlación clínica en pacientes con cepas resistentes y es posible que se abandone su desarrollo (113-120). NND-502Este imidazol, similar estructuralmente al lanoconazol, es activo frente a hongos dermatófitos (T. mentagrophytes y Trichophyton rubrum), pero es menos potente que la terbinafina y el lanoconazol (48). En modelos animales de tinea pedis, una solución al 1% consigue la curación micológica después de tres días de tratamiento, por lo que se le considera una buena alternativa para el tratamiento tópico de las dermatofitosis (121). EC-21397La molécula del EC-21397 corresponde a la de un imidazol a la cual se han añadido sustituyentes amida dipéptido. Tiene un mecanismo de acción basado en la inhibición selectiva de la N-miristoil transferasa, y es activa in vitro frente a C. albicans (122). EberconazolSe trata de un derivado imidazólico (1-(2,4-dicloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)1H-imidazol. Frente a levaduras del género Candida y Cryptococcus y hongos dermatófitos esta molécula ha mostrado una eficacia similar a la del clotrimazol y el ketoconazol (CMI 0,064, 0,079 y 0,069 mg/l, respectivamente), así como en modelos animales de dermatofitosis. Los últimos datos se refieren a estudios de fase II, habiéndose utilizado para el tratamiento de la tinea corporis y cruris como antifúngico tópico (123-125). Z-11679D y Z-11756CEstos triazoles incrementan la fracción microsomal del citocromo P-450 de forma similar al fluconazol, a dosis de 12,5 y 25 mg/kg/día, siendo equiparable también el efecto que produce sobre las enzimas hepáticas. In vitro tiene un amplio espectro de acción frente a cepas de Candida y Cryptococcus procedentes de muestras clínicas. Su actividad frente a levaduras es cien veces superior a la del fluconazol, y frente a hongos filamentosos oportunistas es similar a la del itraconazol y el voriconazol (Tabla 3). Ambos compuestos han resultado eficaces, por vía oral, en distintos modelos animales de candidosis sistémica, criptococosis sistémica e intracraneal y aspergilosis, tanto pulmonar como diseminada (Tabla 6). Sus propiedades farmacológicas se resumen en la Tabla 7 (126). Tabla 6. DP50 (mg/kg) de Z11679, Z11750, itraconazol, fluconazol y voriconazol en distintos modelos animales de infecciones f�ngicas (126).
*Intervalo de confianza del 95%. Tabla 7. Par�metros farmacocin�ticos de Z11679D en rat�n tras administraci�n oral, �nica y m�ltiple, de 12,5 mg/kg (126).
uR-9625, uR-9746, uR-9751 y uR-9825 Estas sustancias contienen un anillo N-morfolina que les confiere buena actividad frente a C. albicans, Candida spp., C. neoformans e Histoplasma capsulatum. UR-9625 y UR-9746 han sido útiles en el tratamiento de la histoplasmosis diseminada, la meningitis criptocócica, la candidosis y la coccidioidomicosis diseminadas en el modelo murino. En el uR-9625, sustancia heterociclocarboxamida derivada del 3-amino-2-aril-1-azolil-2-butanol, la introducción del grupo amida mejora la actividad frente a hongos filamentosos. Su actividad antifúngica in vitro es superior a la del fluconazol y similar a la del voriconazol (CMI para C. albicans 0,04 mg/l, para C. krusei 0,25 mg/l, para C. glabrata 0,4 mg/l, para C. neoformans 0,01 mg/l y para A. fumigatus 0,5 mg/l), resultando, por vía oral, tan activo como el fluconazol en modelos murinos de candidosis sistémica (5 mg/ kg, p.o., b.i.d, 5 días). Su vida media plasmática en el mono es de 24 horas, 6 horas en la rata y 60 horas en el perro, lo que permitiría utilizar una sola dosis al día. Tiene una excelente biodisponibilidad y no causa signos manifiestos de toxicidad (127-129). ER-30346 (BMS-207147)Es un triazol, derivado del fluconazol, con mecanismo de acción similar al del itraconazol, diseñado para su administración por vía oral. Posee capacidad fungicida superior al itraconazol frente a C. neoformans. Inhibe a muchas especies de Aspergillus, Candida, Trichophyton, Microsporum e hifomicetos hialinos, pero no es activo sobre Fusarium, Pseudallescheria, Sporothrix schenkii ni zigomicetos. Su farmacocinética se ha estudiado en ratón, rata y perros, tanto por vía intravenosa como oral, con concentraciones plasmáticas similares a las del itraconazol, pero con una semivida plasmática más larga (4 horas), pudiéndose detectar hasta transcurridas 24 horas. El perfil de seguridad es bueno. Se ha comparado con el fluconazol y el itraconazol en infecciones experimentales murinas causadas por Aspergillus, Candida y Cryptococcus, con similares resultados sobre las cepas sensibles a estos antifúngicos (130-133). T-8581Es un triazol muy soluble en agua a pH fisiológico, derivado 2-fluorobutanamida, que se puede administrar a dosis altas por vía parenteral y también oral. Es activo in vitro sobre muchas especies de Candida y C. neoformans. Los estudios de farmacocinética en modelos animales indican que la absorción oral es casi del 100%, tiene una semivida de eliminación larga (3,2 horas en el ratón y 9,9 horas en el perro), con concentraciones plasmáticas detectables a las 24 horas de su administración. En infecciones experimentales causadas por C. albicans y A. fumigatus ha mostrado igual eficacia que el fluconazol frente a Candida y superior al fluconazol y el itraconazol frente a Aspergillus (134). SYN-2869Se trata de un derivado triazólico obtenido por modificación de la piperazina que ha mostrado una buena actividad antifúngica in vitro, comparable a la del itraconazol y la amfotericina B y superior a la del fluconazol frente a levaduras, especialmente C. glabrata. Los estudios realizados en modelos animales de micosis profundas han permitido establecer una farmacología favorable en comparación con el itraconazol, con una eficacia superior (tasas de supervivencia) al menos en infecciones causadas por Candida, C. neoformans y Aspergillus. Los mismos estudios han demostrado concentraciones máximas en plasma inferiores a las del itraconazol (3,02 y 4 mg/l, respectivamente, tras la administración intravenosa de 20 mg/kg o bien 50 mg/kg por vía oral, con biodisponibilidades del 60% y el 23%, respectivamente. Syn-2869 presenta una mejor relación tejido/plasma en comparación con el itraconazol (135-139). Itraconazol-ß-hidroxiciclodextrinaLa asociación de itraconazol con ciclodextrina (10 mg/ ml) representa una nueva vía de administración que permite una buena absorción por vía oral. A su vez, esta formulación en solución incrementa notablemente las concentraciones séricas del antifúngico en comparación con las obtenidas con las cápsulas. Otras de las ventajas de esta asociación son su uso en infecciones de las mucosas y su posible uso profiláctico para aspergilosis en pacientes con mucositis sometidos a tratamiento citostático. Igualmente, es posible su administración parenteral, muy útil en el tratamiento de la aspergilosis, que posibilitaría la administración durante el postoperatorio en enfermos receptores de médula ósea. Sin embargo, sus inconvenientes principales están relacionados con la manipulación y la estabilidad de la formulación y con el metabolismo de otras sustancias (rifampicina). Tampoco se han determinado, por el momento, su dosis máxima, los posibles efectos adversos ni la posible evolución de las resistencias secundarias. Todo ello hace difícil la estimación de las tasas de curación y de fracaso terapéutico (40, 140-143). Otros derivados azólicosExisten otros derivados azólicos de los que se dispone de escasa información por encontrarse en fases preliminares de estudio: ER-24161, antifúngico de estructura tiazol-triazol; FR-177883, triazol unido a una quinolona, FR-17760; SSY-726, SYN-2836, BAY-w-9279, WO-9427976, JP-94247944, uS-5387599, EP-612734 y nuevas formulaciones (WO-9508993, uS-5360612, EP-649655) de azoles ya comercializados (144-147). BÚSQUEDA DE NUEVAS DIANASEn la búsqueda de nuevos compuestos antifúngicos es primordial el conocimiento exhaustivo de los posibles puntos de acción antes de realizar el diseño de la molécula. Según Kerridge y cols. (1), las causas generales que explicarían la existencia de resistencias estarían relacionadas con la ausencia de dianas en las células; la presencia de dianas modificadas no asequibles al antifúngico, poco relevantes o protegidas; la destrucción activa, expulsión o inactivación del antifúngico; la producción o presencia de competidores del antifúngico; la superproducción de dianas en relación al número de moléculas de antifúngico; y, finalmente, el secuestro interno del antifúngico. La elección adecuada de la diana es fundamental en la búsqueda del antifúngico ideal. ésta debe ser lo más selectiva posible e imprescindible para el crecimiento de la célula fúngica. En lo referente al antifúngico, debe actuar a concentraciones que el huésped pueda ser capaz de tolerar sin la aparición de efectos secundarios graves. Análogos de precursores de ácidos nucleicosSon sustancias de estructura molecular similar a la citosina o al 5-fluorouracilo. Esta característica confiere un carácter antifúngico a compuestos ya conocidos, como es la 5- fluorocitosina, una pirimidina fluorada aparecida en 1957 como resultado de un programa de investigación de compuestos citostáticos. Su estructura, 4-amino-5-fluoro-2-pirimidona, conocida también como 5FC o flucitosina (C4H4ON3F), tiene un peso molecular de 129,1 D. Se trata de un compuesto estable a temperatura ambiente tanto en forma de polvo como en solución; sin embargo, a temperaturas bajas tiende a la cristalización, mientras que a altas se transforma en 5-fluorouracilo. En solventes como el agua y el alcohol la 5FC es soluble. Otro compuesto perteneciente al grupo es la tubercidina (7-deazadenosina) (1, 2, 19, 46). PeptídicosExisten muchas clases de péptidos con actividad antifúngica, conocida desde hace muchos años, obtenidos de mamíferos (conejo, cobaya, ratón, hamster, cerdo, humanos), de anfibios, insectos, plantas, hongos y bacterias. Entre los obtenidos de mamíferos podemos citar las defensinas de neutrófilos (los mejores descritos son HNP-1, HNP-2 y HNP-3), con actividad sobre C. albicans, C. neoformans y Coccidioides immitis; las protegrinas y gallicinas de los leucocitos de cerdo; la drosomicina, la cecropina, la halotricina y la tanatina, procedentes de insectos; las magnamicinas y la dermaseptina de los anfibios; las iturinas, lípidos cíclicos de Bacillus subtilis, con acción sobre C. albicans, Aspergillus niger, Aspergillus flavus y Fusarium moniliforme, pero líticos para los hematíes; las siringomicinas y las pseudomicinas, lipodepsipéptidos de Pseudomonas syringae, fungicidas sobre Candida, Aspergillus y Cryptococcus; las nikomicinas y polioxinas, inhibidores de la quitina sintasa; las equinocandinas y derivados (cilofungina, neumocandinas, aculeacinas, mulundocandina, aureobasidina); y otros, algunos de los cuales describiremos a continuación con más detalle (148-153). una excelente reciente revisión es la de De Luca y cols. (149). LipopéptidosSon sustancias de origen fúngico con estructura formada por un núcleo peptídico unido a un grupo hidrofóbico por medio de un átomo de nitrógeno en el extremo amino-terminal. Este grupo lipídico consiste en un ácido graso en disposición lineal o ramificada, insaturado o no. La parte apolar está constituida por un hexapéptido cíclico de aminoácidos con uno o más grupos alcohólicos, y el radical ácido graso es variable para cada tipo de antifúngico lipopeptídico, siendo posible obtener una gran variedad de análogos. Dentro de este grupo se encuentran las equinocandinas (aculeacinas, mulundocandina, neumocandinas, cilofungina) y la aureobasidina. El mecanismo de acción es común para toda esta familia de sustancias, si bien se sospecha la existencia de más de una diana de actuación. Aunque la membrana celular no es el principal lugar de acción, la alteran lo suficiente como para conferir a la célula una fragilidad que la hace fácilmente lisable. Su afinidad por la membrana, en concreto por la parte lipídica de ésta, produce fuertes interacciones que favorecen el encuentro de la molécula activa con su diana particular. Sin embargo, a altas concentraciones se produce una reducción del efecto fungicida sobre levaduras a causa del carácter anfotérico de las moléculas, que en medios acuosos tenderían a formar micelas, lo que les impediría alcanzar su lugar de acción. Entre las limitaciones de estos lipopéptidos hay que destacar cierta citotoxicidad y la reducida actividad in vitro frente a hongos diferentes de Candida (1, 47, 154). La familia de lipopéptidos está compuesta por la equinocandina B, obtenida en 1974 de Aspergillus nidulans, y todos sus análogos semisintéticos derivados por desacilación enzimática, entre los que se encuentran antifúngicos como la mulundocandina, la esporofungina, la aculeacina A y las xilocandinas, las equinocandinas C y D, y la cilofungina. Otros compuestos con actividad antifúngica y de estructura similar son la tetraequinocandina B, L-671.329, L-646.991, L-687.78156, LY-303366 y YM-170320 (150-154). Las aculeacinas, descritas hace más de veinte años, son producidas por Aspergillus aculeatus. La aculeacina A, descrita como sinónimo de la equinocandina B, es una sustancia con estructura de ciclopéptido con un reducido espectro de acción tanto in vitro como in vivo. Es un antifúngico con el que se observa una variación en los resultados de sensibilidad in vitro en función del inóculo empleado y el periodo de incubación a que es sometido (46, 155-157). Las xilocandinas son sustancias de tipo lipopéptido y glucopéptido (cuatro pares de xilocandinas A1, A2, B1, B2, C1, C2, D1, D2), con pesos moleculares que oscilan entre 1067 y 1215 D. Su estructura contiene como base un péptido cíclico con diferentes residuos aminoácidos que las diferencian a unas de otras (158). La cilofungina (LY-121019) actúa bloqueando la síntesis del 1,3-ß-glucano de la pared celular. Es activa in vitro frente a levaduras del género Candida, pero no frente a hongos filamentosos, excepto A. fumigatus. Su mecanismo de acción es similar al de la equinocandina B, de la cual se deriva, provocando también efectos significativos sobre la síntesis de quitina, manano, DNA, RNA, proteínas y ergosterol (1, 22, 47, 153, 158-162). Las mulundocandina, obtenida de Aspergillus mulundenis, tiene buena actividad fungicida in vitro frente a C. albicans, C. glabrata (CMI 0,5-4 mg/l) y C. tropicalis, con acción preferente sobre los tubos germinales, pero sin acción sobre otras especies de Candida y C. neoformans, Aspergillus y Trichophyton (163-165). Entre todas las papulacandinas (A, B, C y D), la papulacandina B es la sustancia más desarrollada. Su molécula está compuesta por una porción hidrofílica que contiene residuos glucosa-galactosa y otra fracción hidrofóbica con dos ácidos grasos insaturados y parcialmente hidroxilados. El mecanismo de acción de la papulacandina B coincide con el de la cilofungina. Es activa frente a levaduras, pero no ante la fase miceliar saprobia de Paracoccidioides brasiliensis, por lo que su efectividad in vitro depende de la fase del cultivo fúngico. No obstante, la presencia de este antifúngico retarda la transición entre la fase levaduriforme y la miceliar (10, 165). LY-303366 es una sustancia semisintética derivada de la equinocandina cilofungina, pero dotada de un espectro de acción y toxicidad más favorable. Su estructura corresponde a la de un lipopéptido cíclico y su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la síntesis de ß-1,3-glucano al alterar la función de la glucano sintasa. La actividad antifúngica in vitro, fungicida en algunos casos, es elevada frente a Candida (sensibles o no al fluconazol), Aspergillus spp. y P. carinii, pero no frente a C. neoformans. Las curvas de letalidad que produce son similares a las de la amfotericina B. Es eficaz en modelos animales de candidosis sistémica y neumonía por P. carinii (por vía oral) o A. fumigatus (vía intravenosa) en infección pulmonar en conejos neutropénicos. Tiene una elevada biodisponibilidad por vía oral y los ensayos clínicos realizados se han centrado en el tratamiento de la candidosis orofaríngea en pacientes VIH positivos. A pesar de sus favorables características, por el momento se ha detenido su desarrollo (107, 167-172). MK-0991 (L-743,872) es un aminoderivado hidrosoluble perteneciente a una amplia familia de sustancias relacionadas con las neumocandinas, todas ellas producidas por un proceso fermentativo (Zalerion arboricola, Glarea lozoyensis). Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la síntesis de ß-1,3-glucano al alterar la función de la glucano sintasa. Se comporta como fungistático o fungicida según la concentración. Es activo in vitro frente a Candida spp., mostrándose superior a los azoles tanto en cepas sensibles como resistentes de C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, Candida kefyr, C. krusei, Candida lusitaniae, Candida guilliermondii y C. neoformans, con una eficacia similar a la de la amfotericina B (CMI 0,25-1 mg/l) (Tabla 8). Mantiene la actividad sobre cepas resistentes de C. dubliniensis. Por el contrario, su actividad es moderada frente a C. neoformans y Trichosporon beigelii. Ha demostrado ser eficaz en la infección por P. carinii en el modelo murino. Se muestra activo en modelos animales de candidosis y aspergilosis pulmonar invasora, siendo también útil en el tratamiento de las infecciones producidas por P. carinii en pacientes inmunodeprimidos, así como en las esofagitis por Candida en pacientes VIH positivos (107, 173-175). Entre sus características farmacocinéticas destacan una tasa de eliminación de 0,26 a 0,51 ml/min/kg, una vida media de 5,2 a 7,6 horas, un volumen de distribución de 0,11 a 0,27 l/kg y una unión a las proteínas del 96%. Los tejidos con mayor concentración de antifúngico en relación con el plasma son el hígado, el riñón y el intestino grueso. Su elevada vida media, amplia distribución y lenta acumulación en los tejidos permiten alcanzar concentraciones fungicidas adecuadas con una única dosis diaria. Este compuesto se encuentra en fase III de ensayos clínicos y ya se ha propuesto su nombre genérico (177-179). FK-436 es un lipopéptido semisintético, similar a las equinocandinas, soluble en agua, derivado de Streptomyces adulates, activo sobre C. albicans (CMI 0,003-2 mg/l) y A. fumigatus (CMI 0,003-0,03 mg/l). En infecciones por C. albicans y A. fumigatus en ratones inmunodeprimidos los resultados son prometedores. Los estudios de farmacocinética en humanos están en marcha (190-185). Tabla 8. Actividad antif�ngica (CMI en mg/l) de MK-0991 y amfotericina B frente a levaduras (175).
Depsipéptidos cíclicos Estas sustancias antifúngicas se han obtenido a partir de una levadura negra: Aureobasidium pullulans. La incorporación de un grupo alcohol al carbono 6 de la molécula parece aportar una mayor actividad antifúngica. La aureobasidina A (NK-204) y sus análogos son compuestos formados por ocho cadenas de aminoácidos y un hidroxiácido. Actúan sobre una ceramida fosfoinositol transferasa, produciendo un ensamblado aberrante de la actina y contribuyendo a la muerte celular al impedir el proceso normal de construcción celular. Tienen una potente actividad frente a Candida spp., C. neoformans e H. capsulatum, pero su actividad es limitada contra Aspergillus spp. Por vía oral son eficaces en modelos murinos de candidosis y presentan una baja toxicidad sobre las células de los mamíferos (185-189). Péptidos nucleósidosProducidos por algunas especies de Streptomyces, entre ellos se encuentran la nikomicina, la polioxina y la tunicamicina. Las nikomicinas Z y X son sustancias producidas por Streptomyces tendae y las polioxinas se obtienen como una mezcla a partir del filtrado de cultivos de Streptomyces cacaoi var. asoensis. Las polioxinas D y L, las de mayor actividad antifúngica, son análogos de la uDP-N-acetil-d-glucosamina. Se ha descrito la síntesis de dipeptidil y tripeptidil polioxinas, uracil polioxina C, así como el aislamiento de polioxinas C, D, E, F, G, H e I (22, 24, 44, 46, 190). Las nikomicinas actúan inhibiendo competitivamente la enzima quitina sintetasa, debido a que estas sustancias son estructuralmente similares a la uridina difosfato-N-acetilglucosamina, sustrato de la enzima. Muestran una buena actividad in vitro frente a C. immitis, Blastomyces dermatitidis, H. capsulatum y en menor proporción C. albicans; sin embargo, son inactivas frente a A. fumigatus. Su reducida toxicidad se contrapone a su baja eficacia en modelos animales de candidosis cuando se suspende el tratamiento, a pesar de que en otras infecciones como coccidioidomicosis y blastomicosis sí es activa. En algunos modelos experimentales se ha comprobado un efecto sinérgico con ciertos compuestos azólicos atendiendo a sus mecanismos de acción. Las nikomicinas son bien toleradas por vía oral, ocasionando, en algunos casos, elevación transitoria de las transaminasas (1, 10, 22, 23, 47, 150, 191-193). Las polioxinas son sustancias producidas por especies del género Streptomyces, como S. cacaoi, que se comportan como inhibidores competitivos de la enzima quitina sintetasa. Su reducida actividad frente a C. albicans, en comparación con la que muestran en hongos filamentosos, ha llevado a la aparición de derivados de la polioxina, y también de la nikomicina, con una mayor afinidad por las peptidopermeasas. En este caso, la síntesis de tripeptidil polioxinas, transportadas por medio del sistema de transporte peptídico, abre un nuevo mecanismo de acción al tratarse de sustancias no activas hasta que se encuentran en el citoplasma, donde son transformadas en antifúngicos activos por el metabolismo celular. Sustancias como la tetaína comparten el mismo mecanismo de acción (1, 10, 23, 46, 47, 150, 159, 191). Benzo-(a)-naftacenoquinonasA este grupo pertenecen las benanomicinas y las pradimicinas (BMY-28864 y BMS-181184), sustancias solubles aisladas de filtrados de cultivos de Actinomadura spp. Las benanomicinas A y B han sido descritas por Kondo y cols. (194), utilizando la estructura de la benzo-(a)-naftacenoquinona como base a la que se añade una cadena lateral de tipo aminoácido y un disacárido. El carácter hidrosoluble de las benanomicinas las diferencia de las pradimicinas. Su mecanismo de acción es múltiple; por un lado, se unen selectivamente a los mananos o heteropolímeros que contengan d-manosa y manoproteínas de la pared y de la membrana en presencia de Ca2+; además, dañan la membrana produciendo una interacción fisicoquímica fungicida y, finalmente, incrementan la vulnerabilidad de las células a la acción de los macrófagos. Las benanomicinas son activas in vivo e in vitro frente a un amplio espectro de hongos como Candida spp., A. fumigatus y C. neoformans. Algunas de estas sustancias han demostrado tener actividad anti-VIH y frente a P. carinii, por lo que no se ha descartado su posible utilidad en la prevención de las infecciones por este patógeno en pacientes VIH positivos. BMS-181184, derivado de la pradimicina, con dosis entre 10 y 150 mg/kg, en el conejo, consigue concentraciones plasmáticas de 120 a 648 mg/l, con AuC24h entre 729 y 2130 mg/l/h, sin acumulación del fármaco con dosis repetidas durante dos semanas, y altas concentraciones en el pulmón, el bazo y el hígado (195, 196). Inhibidores de proteínasEsta nueva familia de sustancias está formada por las sordarinas, antifúngicos ya descritos en 1971, y las aspiroclorinas. Sordarinas (GM-237354)Son unos agentes antifúngicos de origen natural; concretamente, GR-135402 se obtuvo a partir de Graphium putredinis. Los compuestos más desarrollados actualmente son GM-193663, GM-2116676, GM-222712 y GM-237354. Presentan la estructura de un tetrahidrofurano sintético e inhiben, de forma muy selectiva, la síntesis de proteínas en la célula fúngica durante el proceso de elongación, por lo que no se han revelado como tóxicos para animales. La diana de acción se sitúa en el proceso de síntesis de factores de elongación (EF-2 y rpPO), pero determinadas cepas presentan una resistencia intrínseca a estas sustancias al presentar sus dianas alteradas. In vitro, sobre todo GM-222712 y GM-237354, desarrollan una excelente actividad frente a Candida spp., Cryptococcus spp, C. immitis, H. capsulatum, P. carinii (CMI90 0,005 mg/l) y algunos hongos emergentes (Cladosporium, Pseudallescheria, Blastoschizomyces, Geotrichum), pero no frente a Aspergillus spp. (Tabla 9). En modelos murinos de candidosis oral y sistémica, coccidioidomicosis sistémica e histoplasmosis han mostrado una actividad similar a la del fluconazol pero inferior a la de la amfotericina B. Los parámetros farmacológicos son similares en ratón: 50% de biodisponibilidad oral, baja eliminación, AuC 46,4 mg/l, Cmáx 23 mg/l y Tmáx 0,7 horas (197-199). Recientemente se han descrito otros derivados, algunos con una cadena alquílica en distintas posiciones, siendo en C5 donde se consigue mayor potencia antifúngica (200). Tabla 9. Actividad antif�ngica in vitro de la sordarina GM237354 (198, 199).
F-S: Fluconazol sensible; F-R: Fluconazol resistente. Aspiroclorinas Poseen una estructura de epipolitiodioxopiperazidina e inhiben la síntesis del poli-u dirigida por poli-Phe a concentraciones nanomolares, de forma selectiva en células bacterianas y animales. En las bacterias la actividad se produce afectando a la síntesis de RNA. No afecta a la síntesis de quitina. Su actividad antifúngica es significativa frente a levaduras (Candida spp. y C. neoformans), pero no frente a hongos filamentosos (201). AlilaminasSon un grupo de antifúngicos sintéticos descubiertos accidentalmente durante la investigación de un producto activo sobre el sistema nervioso central, que resultó ser un derivado ciananil llamado naftifina. El nombre genérico resulta de la existencia de un átomo de nitrógeno cercano a un doble enlace, grupo función alilamina terciaria. De ellos se han sintetizado diferentes sustancias activas frente a hongos, como la naftifina y la terbinafina. La acción antifúngica se produce al bloquear la ruta biosintética del ergosterol en la reacción que lo produce a partir de la acetil coenzima A. La inhibición de la oxidación del escualeno a 2,3 escualeno epóxido por alteración de la actividad de la escualeno epoxidasa, que no es dependiente del citocromo P-450, es una de las notables diferencias de este tipo de antifúngicos con los azoles. El efecto fungicida estaría basado en la acumulación de escualeno citoplasmático, que es tóxico, más que en la reducción de ergosterol, o bien en que la reducción de ergosterol podría hacer más susceptible a la célula. Los hongos en fase miceliar serían más sensibles, al contener en su pared mayoritariamente quitina, mientras que en las formas levadura dominan los glucanos. La concentración de antifúngico necesaria no presenta efectos adversos sobre la escualeno epoxidasa de los mamíferos en la biosíntesis del colesterol, punto que constituye una ventaja sobre los azoles. No afectan a las reacciones que componen la síntesis de prostaglandinas y hormonas esteroideas y se ha comprobado que la inhibición de la síntesis de ergosterol no interfiere significativamente con la de cortisol o testosterona, puesto que no se ha demostrado una interacción de estos antifúngicos con el citocromo P-450 que intervienen en la síntesis de hormonas esteroidales y prostaglandinas. Todos los antifúngicos pertenecientes a esta familia tienen un amplio espectro de acción in vitro frente a varias especies de hongos, mostrando aquí una de las diferencias más relevantes con los antifúngicos azólicos (202-208). NaftifinaLa naftifina (SN 105-843) tiene una fórmula estructural correspondiente a un (E)-N-metil-N-(1-naftimetil)-3-fenil-2-propen-1-amino-hidrocloruro. Su acción in vitro frente a levaduras del género Candida es superior a la del clotrimazol y el tolnaftato, pero es moderada. Frente a hongos dermatófitos y levaduras muestra una actividad fungicida primaria, pero su aplicación es sólo por vía tópica (202, 205, 206). TerbinafinaLa fórmula química de la terbinafina es [(E)-N(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1-naftalenmetanamida], incorporando ciertas variaciones con respecto a la naftifina, como son la inclusión de un triple enlace uniendo la cadena alquil y la sustitución del anillo fenólico por un terc-butilacetileno. Otros productos derivados de esta línea de investigación han sido las benzo(b)tienil-alilaminas y el SDZ 87-469. El espectro de acción de la terbinafina abarca levaduras como C. albicans y hongos filamentosos como A. fumigatus, además de dermatófitos. Para C. albicans los valores de la CMI oscilan entre 6,25 y 100 mg/l, y para C. parapsilosis de 0,13 y 3 mg/l. En comparación con el econazol y el ketoconazol, su actividad in vitro es superior frente a hongos filamentosos causantes de micosis superficiales y subcutáneas, como Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton. Es activa por vía oral en dermatofitosis, candidosis cutánea y pitiriasis versicolor, pero inactiva en modelos animales de aspergilosis pulmonar. En la actualidad los estudios están dirigidos a su uso combinado con otros antifúngicos, como fluconazol, itraconazol y amfotericina B, in vitro y en infecciones causadas por A. fumigatus, S. schenckii, Pseudallescheria boydii y otros hongos (209-220). Su farmacología, comparándola con itraconazol, ha sido revisada recientemente (221). Compuestos catiónicos aromáticos(DB-289, DB-290)Grupo muy numeroso de sustancias, cerca de 190, derivadas de la amidoxima, que inhiben la actividad de enzimas fúngicas, como la topoisomerasa II, y actúan sobre la síntesis del DNA. Tanto DB-289 como DB-290 tienen una buena actividad frente a C. albicans, C. neoformans y Fusarium spp., y son menos activos sobre Candida no albicans. El comportamiento es excelente en el modelo animal para el tratamiento de las infecciones por P. carinii y Leishmania spp. (222). Otros compuestos antifúngicosExisten otras sustancias antifúngicas con una estructura química muy variada, que tradicionalmente han sido consideradas de menor importancia y son difícilmente clasificables en los grupos citados. Entre ellas podemos citar una serie de compuestos que sigue a continuación. Enzimas degradadorasLas enzimas degradadoras obtenidas de vegetales son un grupo muy diverso de sustancias, entre las que se encuentran inactivadores ribosomales, glucanasas y quitinasas, que por su carácter enzimático poseen una estructura proteica, como las micolasas. Estas últimas se obtienen de varias especies de los géneros Coprinus y Cytophaga en forma de complejos enzimáticos (46, 223). SCH-40873Otras sustancias de síntesis química, como SCH-40873, contienen en su estructura un anillo imidazolino unido a tres grupos guanidin (uno cíclico y dos terminales), lo cual confiere a la molécula diversas características (224). Complejos fenólicos y oligómeros fenólicosSon complejos fenólicos con otras moléculas, como aminas secundarias, complejos de cloro y nitrofenoles con diciclohexilamina y oligómeros fenólicos, de tipo trimérico, conteniendo grupos hidroxifenólicos o sulfuro. Las sustancias de tipo trimérico muestran in vitro cierta actividad frente a hongos como Saccharomyces cerevisiae, T. mentagrophytes, Microsporum gypseum y Penicillium chrysogenum, pero se requieren concentraciones superiores a 400 mg/l para inhibir a C. albicans y A. niger. En el caso de los sulfitos fenólicos la actividad es más limitada frente a los mismos hongos patógenos (225-228). EstramineofunginaLa estramineofungina es un antifúngico polimérico de peso molecular 1850 D, producido por cepas de Streptomyces spp. aisladas del suelo. Es de naturaleza alifática y posee grupos aldehído y sulfuro (229). FlavovirinaLa flavovirina es un antifúngico producido por Melanconis flavovirens con fórmula de ácido 2-amino-2-hidroximetil-3,4-trans-epoxi-14-oxo-eico-trans-6-enoico (C21H37NO5). Su estructura es semejante a la de la mioricina. Es poco soluble en alcoholes débiles, cloroformo, piridina y dimetilsulfóxido, e insoluble en agua y disolventes orgánicos apolares. Es una sustancia con actividad biológica de cierta importancia frente a levaduras y moderada frente a hongos filamentosos (230). CispentatinaLa cispentatina, ácido (�)-(1R,2S)-2-aminociclopentano-1-carboxílico, es un antifúngico con estructura de aminoácido. Es soluble en agua, dimetilformamida y dimetilsulfóxido, pero no en acetona, metanol ni etilacetato anfotérico. Algunos estudios han demostrado su actividad in vitro frente a levaduras como C. albicans y C. neoformans (231, 232). Bacilisina (tetaína, bacilina)La bacilisina tiene estructura de epoxidopéptido con una L-alanina unida por medio de un péptido al antibiótico anticapsina. AmbruticinaLa ambruticina es un ácido ciclopropil-pirano producido por una mixobacteria (Polyangium cellulosum). La fase de investigación de este antifúngico se abandonó en la década de 1970 por el alto coste que suponía tratar el reducido número de pacientes con micosis profundas en aquella época (15, 16, 46). OTROSLos datos disponibles de un grupo muy numeroso y heterogéneo de sustancias son muy limitados, casi exclusivamente de estudios preclínicos. Los poliazoles se caracterizan por una actividad restringida a hongos filamentosos como Aspergillus spp. y Scedosporium apiospermum, comparable a la del ketoconazol y el oxiconazol (233). También se ha demostrado que proteínas de tipo catiónico, como es la histona H1, ya comentada en el apartado de los peptídicos, tienen actividad fungicida y actúan en la piel evitando la invasión por levaduras del género Candida hacia estratos más profundos de ella; su aparición en las capas superficiales se debería a la desintegración de la capa granular de la epidermis, y a su liberación del núcleo de las células (234). La restricticina, el restrictinol y su N,N-dimetil derivado restrictinol, entre otros, se obtienen de Penicillium restrictum y pertenecen al grupo de los éteres de tetrahidropiranil con cadenas de trienos y glicil éster (235). El nifuratel y la noxitiolina son aceites esenciales de Calamintha sylvatica (236), conjugados enzima-anticuerpo, derivados de la triazina, la clordantoína (C11H17O2N2Cl3S) y la haloprogina (C9H4Cl3IO), entre otros (46). Otros antifúngicos son la butenafina, la sustancia más representativa de las bencilaminas; la copiamicina (lactona macrólida), la defensina P1 (sustancia obtenida a partir de neutrófilos de conejo), Ro-09.1470 (potente inhibidor de la desmetilasa C-14 dependiente del citocromo P-450, con una estructura de tetrahidropirano con glicerol), los derivados de la metiloxazolina, la dermaseptina, la H-hidroxipiridona, la quinazolina, inhibidores metabólicos como las sulfonamidas y del DNA como la ionofungina y la danavaricina D, el ácido hidroxipentanoico y la saramicetina (237-240). La cianeína y la ramihifina A provocan cambios ultraestructurales, derivados de alteraciones en el contenido lipídico, de DNA/RNA, que son detectables en la pared celular y en la membrana celular y que determinan la inhibición del crecimiento de hongos dimórficos y patógenos oportunistas. A pesar de ello forman parte de una línea de investigación abandonada (241). El 22,26 azasterol es un inhibidor de la síntesis de esteroles que actúa inhibiendo la actividad de una esterol metil transferasa. Es activo frente a P. carinii, en contra de lo que ocurre con los azoles, ya que este patógeno puede utilizar esteroles del huésped infectado, pero aún requiere del funcionamiento de esta enzima (242). TKR1785 guarda una gran similitud estructural con la esfingosina y es producido por Penicillium spp. Tiene buena actividad frente a Candida y Cryptococcus, pero moderada frente a Aspergillus spp. Inhibe la proliferación de linfocitos T y enzimas involucradas en la respuesta inmunitaria, como la fosfolipasa A2 y la sintetasa leucotrieno C4. Su actividad antifúngica es reducida en comparación con otros antifúngicos (CMI para C. albicans y C. neoformans 3,12 mg/l, para A. fumigatus 25 mg/l y para Malassezia furfur 12,5 mg/l). No presenta problemas de toxicidad y podría ser desarrollado como antifúngico tópico (243). La matemicina A es un antifúngico obtenido de un actinomiceto y tiene estructura de macrolactona (244, 245). Algunas proteínas catiónicas multifuncionales, entre las que están las histatinas presentes en la saliva humana y la de algunos primates, poseen un mecanismo desconocido sin actividad lítica frente a membranas lipídicas que causa la disrupción de las células de las levaduras, desarrollando actividad antifúngica (246-248). Otros son la aranorosina y sus análogos (aranoclor A y B), metabolitos obtenidos de Pseudoarachiniotus roseus (249). Las ciclopeptaminas, A-175800, A172013, son compuestos hexapéptidos cíclicos con cadena lipofílica, inhibidores de la biosíntesis de ß-1,3-glucano, que tienen un amplio espectro de actividad fungicida y sus tasas de erradicación resultan superiores a las de la amfotericina B en modelos animales, siendo previsiblemente útiles para el tratamiento de la candidosis sistémica (250). Finalmente quedan los compuestos heterocíclicos derivados del 6H-pirimido (2,1-a) isoindol (251) y los conjugados poliamina-nitrofurano (252), estos últimos con actividad antifúngica muy marginal en levaduras (CMI para C. albicans >75 mg/l), así como los derivados de la quinolinediona, con actividad sobre la mayoría de los hongos patógenos para el ser humano (253). BIBLIOGRAFÍA
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