Los aminoglucósidos en la nueva década: su uso en la clínica práctica
J.M. Ramos Rincón1, R. Llanos Llanos1 y J. Gómez Gómez2 INTRODUCCIÓN Los aminoglucósidos empezaron a utilizarse en 1944, tras el descubrimiento de la estreptomicina realizado por Waksman a partir del hongo Streptomyces griseus. A la estreptomicina le siguió la neomicina, muy tóxica administrada por vía parenteral, y la kanamicina, En 1963 se aisló la gentamicina, lo que supuso un gran avance en el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas aeruginosa. Posteriormente aparecieron en la farmacopea compuestos semisintéticos como la tobramicina (1968), la amikacina (1972) y la netilmicina (1975), y otros como la dibekacina, la sisomicina y la isepamicina, estos últimos no comercializados en España. En la última década el consumo de los aminoglucósidos ha disminuido a expensas de nuevos antibióticos menos tóxicos y con un espectro antimicrobiano generalmente más amplio (1). Además, desde hace 20 años no se ha comercializado ningún aminoglucósido nuevo. A pesar de estas dos realidades, los aminoglucósidos continúan siendo fármacos útiles e imprescindibles en el tratamiento de diversas infecciones (2, 3). El objetivo de esta revisión es situar los aminoglucósidos en la nueva década, y con ello repasar sus propiedades farmacológicas, plasmar su situación actual en el tratamiento de las infecciones, actualizar las novedades en su forma de administración y visualizar su futuro en los próximos años. MODOS DE ACCIÓN Los aminoglucósidos están formados por un grupo aminoazúcar enlazado por un puente glucosídico a un núcleo hexosa central. Las diferencias en las cadenas laterales son las que confieren la distinta actividad antibacteriana. Los aminoglucósidos se unen de forma irreversible a la subunidad 30S de ribosoma, interfiriendo la lectura correcta del código genético con el consiguiente bloqueo de la síntesis proteica de la bacteria. El antibiótico, en su camino hasta el ribosoma, requiere diversos mecanismos de transporte dependientes de oxígeno y energía, y por ello las situaciones de acidosis y anaerobiosis alteran la difusión de los aminoglucósidos hacia el ribosoma. La incorporación de los aminoglucósidos en el interior de la bacteria, especialmente en los cocos grampositivos, es mayor al coadministrarse con antibióticos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana, como son los betalactámicos y los glucopéptidos (2). A pesar de los avances en el conocimiento de la forma de actuar de estos antibióticos, el mecanismo último de la muerte de la bacteria (efecto bactericida) se desconoce, ya que no puede explicarse por la simple inhibición de la síntesis de las proteínas. Por ejemplo, otros antibióticos que inhiben igualmente la síntesis proteica, como la tetraciclina y el cloranfenicol, son bacteriostáticos y no bactericidas como los aminoglucósidos (2). Puede que el prolongado efecto postantibiótico que presentan los aminoglucósidos refuerce su capacidad bactericida. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS La farmacocinética de los aminoglucósidos se caracteriza por su variabilidad entre un paciente y otro (4). Todos los aminoglucósidos comparten unos aspectos farmacocinéticos similares, excepto en la dosis (la de amikacina es cuatro veces superior a la de gentamicina, tobramicina y netilmicina). Absorción Los aminoglucósidos presentan una escasa absorción oral y necesitan administrarse por vía parenteral. La neomicina, por su pobre absorción intestinal y elevada toxicidad tras su administración parenteral, se emplea en la descontaminación intestinal previa a la cirugía de colon, si bien en los pacientes con insuficiencia renal puede producir toxicidad sistémica debido a la pequeña absorción (3). En general, los aminoglucósidos se administran por vía intravenosa en perfusión durante 30 minutos. Cuando se emplea la vía intramuscular, la concentración plasmática máxima tarda más tiempo en alcanzarse y depende de la zona de inyección (3). La administración intraperitoneal ocasiona una rápida absorción del fármaco y secundariamente unas concentraciones plasmáticas elevadas, lo que facilita la toxicidad neuromuscular (3). Los aminoglucósidos en aerosol llegan mínimamente el torrente circulatorio (5). Distribución Los aminoglucósidos se distribuyen en el volumen extracelular. La alteración del volumen extracelular, como sucede en caso de insuficiencia cardiaca, ascitis, quemados o insuficiencia renal, obliga a modificar la dosis. La unión de los aminoglucósidos a las proteínas plasmáticas es escasa, por lo que su concentración en los líquidos intersticiales se aproxima a la plasmática (6). La vida media es de aproximadamente dos horas, pero puede sobrepasar las 24 horas en caso de alteración de la función renal. Los aminoglucósidos son filtrados durante la hemodiálisis, especialmente con los nuevos aparatos, por lo cual se deben administrar después de la sesión de diálisis (7). Debido a su estructura polar, los aminoglucósidos penetran en pequeña cantidad en el interior de las células, excepto en las del túbulo proximal renal, donde estos antibióticos alcanzan una concentración superior a la plasmática (6). Los aminoglucósidos atraviesan escasamente la barrera hematoencefálica (6). Las concentraciones en las secreciones bronquiales tras su administración parenteral son bajas, y por ello se estudia la aplicación de aminoglucósidos en aerosol en el tratamiento de infecciones respiratorias por bacilos gramnegativos (8). La concentración en el humor acuoso es similar a la plasmática, si bien en el humor vítreo es menor, por lo que en el tratamiento de la vitritis por bacilos gramnegativos se recomienda la administración intravítrea del aminoglucósido (9). Las concentraciones logradas en la bilis y la próstata son inferiores a la plasmática (6). Las concentraciones alcanzadas en el hueso, el líquido sinovial y el líquido peritoneal son satisfactorias (6), pero en los líquidos purulentos son bajas como consecuencia de la acidosis y la anaerobiosis local. Eliminación Los aminoglucósidos se excretan sin metabolizar fundamentalmente por vía renal (por filtrado glomerular), y en mínimas cantidades por la bilis (3). Tras la filtración, estos fármacos se reabsorben en pequeña cantidad en el túbulo proximal de la corteza renal, concentrándose en las células tubulares (la gentamicina en mayor medida que la amikacina y la tobramicina) (2). Las concentración alcanzada en orina es 25 a 100 veces superior a la plasmática y puede detectarse hasta semanas después de completar el tratamiento (2, 3). La eliminación renal depende de la función renal; para calcular la dosis del antibiótico a administrar se aconseja conocer la tasa de depuración de creatinina. PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS Para una mejor comprensión de las propiedades farmacodinámicas de los aminoglucósidos se puede consultar la reciente revisión de Lacy y cols. (10). Efecto antibacteriano dependiente de la concentración El efecto antibacteriano de los aminoglucósidos depende de la concentración alcanzada (11), puesto que la capacidad bactericida está en relación con la concentración plasmática, o lo que es lo mismo, a mayor concentración mayor poder bactericida (11). En este caso, el tiempo de exposición de la bacteria al antibiótico es poco importante para la muerte del microorganismo (12). La concentración plasmática máxima óptima necesaria para conseguir una actividad bactericida sobre los microorganismos debe ser al menos diez veces superior a la concentración mínima inhibitoria (CMI) (10), si bien otros autores prefieren emplear como parámetro farmacodinámico para explicar la actividad antibacteriana el cociente del área bajo la curva y la CMI (11). Efecto postantibiótico El efecto postantibiótico consiste en la capacidad que tienen ciertos antibióticos, como los betalactámicos y los aminoglucósidos, de parar el crecimiento bacteriano después de caer la concentración sérica del antibiótico por debajo de la CMI (11). El efecto postantibiótico de los aminoglucósidos ocurre tanto para los cocos grampositivos como para los bacilos gramnegativos (10), y depende de los microorganismos, de la concentración y de la duración de la exposición al aminoglucósido (11-13). Para los bacilos gramnegativos el efecto postantibiótico oscila entre dos y cuatro horas (10), siendo más prolongado in vivo que in vitro (13). Estas dos propiedades farmacodinámicas son las que permiten administrar el aminoglucósido a dosis elevadas e intervalos prolongados sin alterar su eficacia antibacteriana, y constituyen el sustento sobre el que se basa la administración de los aminoglucósidos en una dosis única diaria (ver más adelante) (4).
ASPECTOS MICROBIOLIGICOS Según el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) de Estados Unidos, el punto de corte de sensibilidad para la gentamicina, la tobramicina y la netilmicina para los bacilos gramnegativos es CMI £4 µg/dl, y para la amikacina CMI £16 µg/dl (14). Espectro antimicrobiano Los aminoglucósidos generalmente son activos frente a los estafilococos, si bien Staphylococcus aureus y los estafilococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina también lo suelen ser a los aminoglucósidos (Tabla 1) (15). Los enterococos son moderadamente resistentes a la gentamicina y la estreptomicina. La coadministración de penicilina, ampicilina o un glucopéptido actúa de forma sinérgica, excepto cuando las cepas son altamente resistentes a la estreptomicina (CMI 2000 mg/l) o la gentamicina (CMI 500 mg/l) (16). Nocardia asteroides suele ser sensible a la amikacina, pero no a la gentamicina, y Listeria monocytogenes es moderadamente sensible a la gentamicina.
Los aminoglucósidos son activos frente a la mayoría de especies de Enterobacteriaceae y Pseudomonadaceae, como recoge la Tabla 2. La gentamicina, la tobramicina, la amikacina y la netilmicina tienen una actividad similar (2), con excepciones: la tobramicina es más activa frente a P. aeruginosa, la gentamicina lo es frente a especies de Serratia y la netilmicina muestra menos actividad frente a P. aeruginosa (2). Burkholderia cepacia y Stenotrophomonas maltophilia suelen ser resistentes a los aminoglucósidos (2, 15). Los aminoglucósidos son inactivos frente a Bacteroides fragilis y casi todas las bacterias gramnegativas anaerobias (3).
Mecanismos de resistencia La resistencia a los aminoglucósidos de los microorganismos de la familia Enterobacteriaceae y de P. aeruginosa ha aumentado ligeramente en los últimos diez años en Europa (15, 17), pero menos que para otros grupos de antibióticos (18). La prevalencia de resistencia es variable según el área geográfica y las instituciones sanitarias (15). Se conocen tres mecanismos de resistencia a los aminoglucósidos (19), según se recoge en el trabajo de Migeot- Leclercq y cols. (20). El primer mecanismo es una mutación ribosómica de la subunidad 30S que altera la unión de los aminoglucósidos, y es la principal fuente de resistencia de los enterococos a la estreptomicina y la gentamicina; el segundo es una mutación cromosómica del gen encargado del transporte de los aminoglucósidos al interior de la bacteria, descrita en P. aeruginosa y estafilococos; y el tercer mecanismo consiste en la producción de enzimas inactivadoras de aminoglucósidos codificadas por plásmidos. Las enzimas se liberan en el espacio periplásmico y el citoplasma, donde actúan. Este mecanismo es el más frecuente y ocasiona resistencia de alto grado. Se conocen al menos doce enzimas agrupadas en tres categorías: tres acetiltransferasas (AAC-2', AAC-3 y AAC-6') que acetilan el grupo amino, cuatro adeniltransferasas (AAD-2", AAD-3", AAD-4" y ADD-6) que adenilan el grupo hidroxilo, y cinco fosfotransferasas (APH-3', APH-2", APH-3", APH-6 y APH-S") que fosforilan los grupos hidroxilo. Las enzimas inactivadoras alteran la actividad de los aminoglucósidos impidiendo su unión a los ribosomas con especificidad por un sustrato. La gentamicina y la tobramicina pueden inactivarse al menos por cinco o seis enzimas, y lo habitual es que se encuentre resistencia cruzada entre ambas. La amikacina se inactiva únicamente por una enzima, la AAC-6', por lo cual la mayoría de las Enterobacteriaceae resistentes a la gentamicina y la tobramicina son sensibles a la amikacina. La inhibición de la netilmicina se produce por cuatro enzimas y presenta un perfil de resistencia intermedio entre el de la gentamicina y el de la amikacina. En España, la resistencia de alto grado de los enterococos a la gentamicina está entre el 30% y el 40% (21, 22), significativamente superior a la encontrada a finales de los años 1980, que estaba en torno al 9% (23). La resistencia de alto grado de los enterococos a la estreptomicina es de aproximadamente el 40% (15, 22), porcentaje similar al observado a finales de los años 1980 (33). Hasta un 17% de los enterococos presentan resistencia de alto grado a la gentamicina y la estreptomicina (24). Los enterococos con resistencia de alto grado a los aminoglucósidos pueden haberla adquirido en el hospital y propagarla entre distintas instituciones sociosanitarias (25). Sinergia antibacteriana La coadministración de aminoglucósidos y betalactámicos genera sinergia antibacteriana in vitro, especialmente para microorganismos de las familias Enterobacteriaceae y Pseudomonadaceae (3). El aminoglucósido con que se consigue mayor sinergia es la amikacina (3). La sinergia se produce igualmente al administrar de forma simultánea o por separado los dos antibióticos, si bien el mayor efecto se consigue si se aplican en el mismo instante. La sinergia antibacteriana es de dos tipos: molecular y farmacodinámica (3). En la sinergia molecular o propiamente dicha, el aminoglucósido interviene en los primeros momentos en la curva bactericida y los betalactámicos lo hacen en la fase tardía, retrasando la nueva multiplicación bacteriana. En la sinergia farmacodinámica los aminoglucósidos disminuyen el inóculo bacteriano, lo que favorece la actividad de los betalactámicos, que dependen del tamaño del inóculo para su acción bactericida (a menor número de microorganismos mayor poder bactericida). También los betalactámicos mejoran la actividad de los aminoglucósidos en situaciones de acidosis y anaerobiosis (26). Además, la asociación de un betalactámico y un aminoglucósido genera sinergia en el efecto postantibiótico frente a enterococos, P. aeruginosa y Serratia marcescens (13). La asociación de aminoglucósidos y glucopéptidos también es sinérgica. En la coadministración con quinolonas o rifampicina no se advierte sinergia, y con tetraciclinas y macrólidos se detecta antagonismo (3).
INDICACIONES DE LOS AMINOGLUCISIDOS Los aminoglucósidos orales, especialmente la neomicina (3 a 4 gramos al día), en asociación con eritromicina o metronidazol, pueden emplearse para la descontaminación digestiva en la cirugía electiva de colon (27). La gentamicina asociada a ampicilina o vancomicina (en alérgicos a betalactámicos) es la pauta de profilaxis de la endocarditis infecciosa en pacientes con alto riesgo tras procedimientos genitourinarios (cirugía prostática, cistoscopia y dilatación ureteral) y gastrointestinales (esclerosis de varices, dilatación esofágica, colangiopancreatografía retrógrada endoscópica y cirugía biliar e intestinal) (28). La administración intraventricular de gentamicina (3 g) más vancomicina se aconseja en la profilaxis de la cirugía sobre derivaciones ventriculoperitoneales (29). En ciertos protocolos, en la profilaxis de la cirugía de fracturas abiertas, faríngea y urológica, se recomienda la gentamicina en asociación con clindamicina o quinolonas (3). Terapéutica combinada Los aminoglucósidos se utilizan generalmente asociados a otros antibióticos. La introducción de antibióticos de amplio espectro, como cefalosporinas de tercera y cuarta generación, monolactámicos, betalactámicos unidos a inhibidores de betalactamasas, carbapenémicos y quinolonas, con menos toxicidad que los aminoglucósidos, ha reducido el número de indicaciones de la asociación antibiótica con aminoglucósidos (30). Así, estos fármacos se empleaban en asociación para tratar infecciones intraabdominales, pero en diversos estudios no se ha encontrado un claro beneficio de las pautas que contienen aminoglucósidos respecto a otros regímenes, excepto en los subgrupos en que se sospecha o se aísla P. aeruginosa o Enterobacter spp. (31). La asociación de aminoglucósidos con betalactámicos reduce la mortalidad en los pacientes no neutropénicos con bacteriemia por P. aeruginosa, Klebsiella spp. y Enterobacter spp. (32), si bien recientemete Leibovici y cols. (33) no han observado una disminución de la mortalidad en los enfermos con bacteriemia por P. aeruginosa tratados con esta asociación. La asocación de gentamicina y un betalactámico en el tratamiento de la bacteriemia por Enterobacter spp. previene la selección de mutantes resistentes a los betalactámicos (34). En los pacientes neutropénicos con fiebre, el tratamiento antibiótico empírico precoz ha conseguido reducir la mortalidad. La monoterapia con carbapenémicos o ceftazidima se ha mostrado tan eficaz como la asociación de antibióticos (incluido un aminoglucósido) (35, 36). La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas recomienda un tratamiento antibiótico modificable según la respuesta clínica y los resultados microbiológicos (37). GENTAMICINA La principal indicación de la gentamicina en monoterapia son las infecciones urinarias adquiridas en la comunidad (2, 3). Los resultados obtenidos por la gentamicina parenteral en el tratamiento de la tularemia son similares a los de la pauta convencional con estreptomicina (38). La gentamicina puede emplearse en gotas oftálmicas para tratar problemas conjuntivales y en inyecciones intravítreas en la endoftalmitis (9). La gentamicina se administra asociada a otros antibióticos en el tratamiento de:
La utilización de la gentamicina en los tres últimos supuestos es cuestionable actualmente. TOBRAMICINA La tobramicina presenta un espectro de acción similar al de la gentamicina, aunque suele mostrar mayor actividad frente a ciertas cepas de Acinetobacter spp. y P. aeruginosa y menor frente a Serratia spp. (15). La tobramicina parece ser menos nefrotóxica que la gentamicina, sin una diferencia clínicamente relevante (2). La administración de tobramicina en aerosol a pacientes con fibrosis quística y colonización crónica por P. aeruginosa consigue reducir el número de ingresos y el volumen del esputo, y mejora la función respiratoria (5). En una reciente conferencia de consenso se aconseja utilizar la tobramicina en aerosol en los pacientes con fibrosis quística mayores de 5 años con un FEV1 entre el 25% y el 75%, y colonizados por P. aeruginosa (44). Hay trabajos aislados de tratamiento con tobramicina inhalada en neumonía por bacilos gramnegativos y en traqueobronquitis asociada a ventilador (8, 43). AMIKACINA Cuando el microorganismo es sensible a la gentamicina y la amikacina, el tratamiento con amikacina no aporta ninguna ventaja y supone un mayor coste (2, 3). La amikacina está indicada en la bacteriemia causada por P. aeruginosa, Enterobacter spp. o Klebsiella spp. resistentes a la gentamicina. También constituye el aminoglucósido de elección en el tratamiento empírico de la fiebre en el paciente neutropénico en caso de decidirse por una terapia combinada inicial (37). La amikacina es un antibiótico alternativo en asociación con ceftriaxona, imipenem o cefuroxima para tratar la infección por Nocardia asteroides (45). Además, puede utilizarse en infecciones por Mycobacterium avium intracellulare (junto a claritromicina, etambutol y rifabutina) (46) y como alternativa en infecciones por Mycobacterium chelonae y Mycobacterium fortuitum (47). NETILMICINA La netilmicina tiene un espectro de acción similar al de la gentamicina y la tobramicina, pero en algunas ocasiones un microorganismo resistente a la gentamicina puede ser sensible a la netilmicina, y en estos casos es en los que está indicado utilizarla (2). La sensibilidad de P. aeruginosa a la netilmicina es menor que a otros aminoglucósidos. La asociación de netilmicina y ceftriaxona durante 14 días se ha mostrado eficaz en la endocarditis estreptocócica (48). Como ventaja, parece que la netilmicina es menos ototóxica que otros aminoglucósidos (49). ESTREPTOMICINA La estreptomicina en monoterapia se ha empleado clásicamente en el tratamiento de la tularemia y la peste (2), si bien en estas situaciones se puede emplear gentamicina con iguales resultados. En asociación con otros antibióticos está indicada en el tratamiento de:
OTROS AMINOGLUCÓSIDOS La paramomicina es un aminoglucósido que se emplea por vía digestiva como amebicida luminal y en el tratamiento de la criptosporidiasis (6). En los últimos años se han recogido diversos trabajos de tratamiento de la leishmaniasis visceral con paramomicina parenteral (20 mg/kg/ día) (51), de la leishmaniasis cutánea americana con la combinación tópica de paramomicina-metilbenzotonio más antimoniato de meglumina parenteral (52), y de la leishmaniasis cutánea con paramomicina tópica al 20% (53).
FORMA DE ADMINISTRACIÓN La dosificación convencional de los aminoglucósidos consiste en fraccionar la dosis diaria en dos o tres veces. En la Tabla 3 se recoge la pauta de administración de los aminoglucósidos según el esquema de varias dosis al día. En los pacientes en situación grave se recomienda la administración de una dosis de carga previa (6). Las concentraciones plasmáticas están inversamente relacionadas con la función renal (depuración de creatinina). En ciertos pacientes (por ejemplo ancianos) es difícil determinar la depuración de creatinina, por lo que se han desarrollado varias fórmulas para establecerla; entre ellas, la más empleada es la de Cockcroft-Gault, que calcula la depuración de creatinina en función de la edad y de los valores de la creatinina. Esta fórmula presenta limitaciones y se estima un porcentaje de incorrecciones de cerca del 33% (54). Se dispone de diferentes nomogramas para administrar los aminoglucósidos según la depuración de creatinina (parámetro que mide el grado de función renal). En pacientes con alteración de la función renal se puede disminuir la dosis manteniendo los intervalos de administración de antibiótico, o mantener la dosis y prolongar los intervalos (esta segunda opción es la más empleada). La Tabla 4 muestra el ajuste de la dosis y el intervalo de los aminoglucósidos en relación con la función renal (55).
La variabilidad de las concentraciones plasmáticas de los aminoglucósidos es importante y se debe especialmente a las variaciones en el volumen de distribución (4), a la alteración de la función renal, a la edad y a la gravedad de la enfermedad de base (2, 3). Por la disparidad de los valores plasmáticos entre los pacientes se recomienda la monitorización de las concentraciones para asegurar un valor terapéutico (en relación con el pico del antibiótico) y prevenir la toxicidad (en relación con el valor valle del antibiótico). Lo óptimo es mantener las concentraciones plasmáticas dentro de unos intervalos terapéuticos (Tabla 3). No se dispone de suficiente evidencia que avale los intervalos terapéuticos clásicos, por lo cual la toxicidad puede aparecer a pesar de un control exhaustivo de las concentraciones plasmáticas (56). Conviene recordar que el pico se debe calcular 30 minutos después de la infusión o 60 minutos si se administra por vía intramuscular, mientras que la concentración valle se consigue unos minutos antes de la administración de la siguiente dosis de antibiótico. Las concentraciones de aminoglucósidos se deben medir en las situaciones en que se va a administrar el antibiótico de forma prolongada (endocarditis, osteomielitis), en pacientes con alteración de la función renal o en diálisis, en los sujetos con infección que pueda comprometer la vida (ingresados en unidades de cuidados críticos o con sepsis) y en aquellos con alteración del volumen de distribución (quemados, traumatizados, etc.) (2, 3). En los pacientes jóvenes sin enfermedad de base no es realmente necesario monitorizar las concentraciones. Dosis única al día La administración de los aminoglucósidos según la pauta de dosis única diaria está basada en estudios experimentales en animales, en los cuales se ha comprobado una menor toxicidad y la misma eficacia con esta forma de administrar los aminoglucósidos respecto a la convencional (57, 58). Existe una serie de razones que justifican la utilización de dosis elevadas a intervalos prolongados (concentraciones plasmáticas pico elevadas y valle bajas), que se recoge en la Tabla 5. Se dispone de excelentes revisiones sobre la administración de los aminoglucósidos en una dosis única al día (4, 59), así como de metaanálisis y revisiones sistemáticas de los diferentes ensayos clínicos que comparan la pauta convencional con la dosis única diaria (60-62). Todos estos trabajos de revisión concluyen que la dosis única diaria es al menos tan eficaz como la pauta de dosis múltiple diaria, y presenta menos problemas de nefrotoxicidad (60-62). Esta forma de administración es más económica, ya que reduce los costes de administración y monitorización y los dependientes de la posible morbilidad por nefrotoxicidad (63). Las ventajas clínicas de esta pauta de administración se resumen en la Tabla 6 y no se recomienda utilizarla en las situaciones recogidas en la Tabla 7 (2, 4, 10), porque no existe el suficiente número de casos estudiados para poder basar la indicación de la pauta dentro de los principios de la evidencia científica, o porque los resultados de la dosis única diaria han sido peores en estudios experimentales, o por la posible toxicidad en ciertos grupos de pacientes (60, 64). Probablemente, alguna situación en la cual no se aconseja esta forma de administración en la actualidad constituya una indicación en los próximos años, cuando se disponga de estudios clínicos amplios, por ejemplo en el tratamiento de la endocarditis estreptocócica (64) o de la fiebre en el paciente neutropénico (62).
Aunque son numerosos los trabajos realizados con la pauta de dosis única diaria, los autores no se ponen de acuerdo con la dosis diaria a emplear; así, para la gentamicina, la tobramicina y la netilmicina oscila entre 4 y 7 mg/kg al día (2, 10). En nuestro medio se utiliza preferentemente gentamicina a dosis de 4 mg/kg/día, si bien Lacy y cols. (10) y otros autores americanos prefieren la dosis de 7 mg/kg/día, ya que no aumenta la toxicidad y permite un mejor cociente entre la concentración plasmática pico y la CMI. Como sucede con la pauta estándar, en los pacientes con insuficiencia renal se aconseja ajustar la dosis según el grado de deterioro renal (10). La Tabla 8 recoge un esquema aproximado de la pauta de administración de los glucopéptidos en dosis única diaria en relación con la función renal.
EFECTOS ADVERSOS Los aminoglucósidos pueden causar nefrotoxicidad, ototoxicidad y bloqueo neuromuscular, y en menor medida exantemas cutáneos, fiebre por antibióticos, depresión medular, anemia hemolítica y antagonismo del factor V de la coagulación (43, 55, 65). La toxicidad renal ocurre en un 5% a 25% de los pacientes tratados con la pauta convencional (6). La nefrotoxicidad de los aminoglucósidos ha sido revisada recientemente por Mingeot-Leclerq y Tulkens (65) y Swan (66). Todos los aminoglucósidos inducen nefrotoxicidad; el que más la produce es la neomicina y el que menos la estreptomicina. En algunos estudios la tobramicina y la netilmicina se comportan con menos nefrotoxicidad respecto a la gentamicina, nunca con una diferencia clínicamente significativa. La nefrotoxicidad se debe a la inhibición de las fosfolipasas de los lisosomas del túbulo proximal, lo que ocasiona una fosfolipoidosis con posterior disfunción celular, necrosis y pérdida de las enzimas epiteliales (65). La nefrotoxicidad aparece a los varios días de tratamiento y consiste en una disminución del filtrado glomerular, cursando como fallo renal no oligúrico leve a moderado y en ocasiones grave. Generalmente es reversible, si bien es la primera causa de morbilidad de los aminoglucósidos, con una prolongación de la estancia hospitalaria y un aumento del coste del tratamiento. Los factores que contribuyen a la nefrotoxicidad son la hipotensión, la duración prolongada del tratamiento, una enfermedad hepática asociada, concentraciones séricas elevadas y administración conjunta de fármacos nefrotóxicos, como glucopéptidos, diuréticos, amfotericina B y contrastes radiológicos (6). La ototoxicidad es irreversible y puede afectar al nervio vestibular con alteraciones del equilibrio, síndrome vertiginoso y nistagmo, o al nervio auditivo con hipoacusia. La clínica de la ototoxicidad depende del aminoglucósido empleado: la gentamicina tiende a causar daño vestibular, la amikacina lesión auditiva y la tobramicina afecta a ambas estructuras de forma similar. La ototoxicidad se debe a la lenta eliminación de los aminoglucósidos en el órgano de Corti coclear, puede ser unilateral o bilateral y puede suceder días o semanas después de finalizar el tratamiento. La incidencia de ototoxicidad varía en los diferentes estudios (oscila entre el 3% y el 14%) debido a la dificultad para medirla (6). El único factor que favorece la ototoxicidad en el trabajo de Gatell y cols. (67) es la edad avanzada. El bloqueo neuromuscular cursa con parálisis flácida, debilidad de la musculatura respiratoria y midriasis. Es una complicación rara, pero supone un riesgo cuando la concentración sérica es muy elevada, como sucede tras la instilación peritoneal o tras la administración intravenosa rápida, y cuando el paciente presenta una alteración neuromuscular subyacente, como miastenia gravis o distrofia muscular, o durante el tratamiento con fármacos relajantes de la placa neuromuscular (d-curarina, acetilcolina, etc.) (3, 6). COSTE El coste de los aminoglucósidos depende del esquema de administración, tal como se recoge en la Tabla 9. Esta estimación del coste del tratamiento no incluye el gasto por la preparación y administración de los aminoglucósidos (coste del material para la administración, de enfermería y de la monitorización plasmática). El aminoglucósido más económico es la gentamicina, seguido de la tobramicina y la amikacina, y la pauta de administración en dosis única diaria es más barata que la pauta de varias dosis al día.
LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN No parece que los aminoglucósidos se vayan a emplear en el tratamiento de infecciones por nuevos microorganismos, ya que en principio se utilizarían antibióticos menos tóxicos. La investigación clínica no va encaminada a ampliar el espectro de enfermedades infecciosas tratables con aminoglucósidos, sino a la utilización de pautas de administración menos tóxicas en enfermedades o situaciones sobre las que no se dispone de una información clínica suficiente como para basar su utilización en la evidencia científica. En este sentido, hay trabajos en marcha de tratamiento con la pauta de dosis única diaria de aminoglucósidos en pacientes neutropénicos con fiebre, en enfermos con endocarditis estreptocócica y en sujetos con bacteriemia por P. aeruginosa de origen no urinario. El profundo conocimiento del modo de acción de las enzimas inhibidoras de los aminoglucósidos permitirá el diseño de moléculas inhibidoras de estas enzimas o de nuevos aminoglucósidos que no sean inhibidos por dichas enzimas. Para más detalles sobre estas teóricas vías de investigación se puede consultar la reciente revisión de Mingeot-Leclercq y cols. (20). Los nuevos aminoglucósidos deberían ser menos tóxicos, con igual o mayor espectro de acción y con poca capacidad de inducir resistencias. Según nuestro conocimiento no se está trabajando en fase preclínica con nuevas moléculas de aminoglucósidos, pero sí se investiga con estos fármacos, especialmente con amikacina, vehiculizados en liposomas, lo que permitiría una mayor concentración intracelular y una menor toxicidad en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente y la endocarditis (68, 69). La investigación encaminada a reducir la nefrotoxicidad pretende, principalmente, disminuir la acumulación de los aminoglucósidos en los riñones, y prevenir o aminorar la fosfolipoidosis lisosomal inducida por los aminoglucósidos mediante derivados sintéticos con menos actividad intrínseca sobre la fosfolipasa lisosomal, o por la coadministración de agentes que previenen la fosfolipoidosis lisosomal, como el ácido poliaspártico. Otras líneas de investigación van orientadas a la prevención de la necrosis celular mediante la administración de antioxidantes como la desferroxamina, a la protección contra el daño vascular o glomerular mediante la administración de sustancias como los calcioantagonistas, o a al aumento de la capacidad de regeneración de los riñones. Sobre este campo de investigación se puede revisar el trabajo de Mingeot-Leclercq y Tulkens (65). CONCLUSIONES El consumo de aminoglucósidos ha disminuido en la última década, pero a pesar de su posible toxicidad siguen teniendo utilidad en el tratamiento de las infecciones graves por enterococos y bacilos gramnegativos, y en la brucelosis asociados a otros antibióticos. Además, constituyen una alternativa en el tratamiento de otras infecciones bacterianas y micobacterianas, y en la nocardiosis. La administración de los aminoglucósidos en dosis única diaria ha reducido su toxicidad, manteniendo la eficacia de la pauta convencional. El mejor conocimiento de los mecanismos implicados en la nefrotoxicidad permitirá prevenirla o al menos reducirla. En resumen, los aminoglucósidos seguirán siendo útiles en la nueva década. Correspondencia: José Manuel Ramos Rincón, Servicio de Medicina Interna, Hospital J.M. Morales Messeguer, c/ Marqués de los Vélez s/n, 30008 Murcia. 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