INTRODUCCIÓN

La supervivencia de los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha mejorado respecto a la década pasada debido al uso de más y mejores fármacos antirretrovirales y al progreso en el diagnóstico y tratamiento de las diversas infecciones oportunistas asociadas al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Algunas de las infecciones oportunistas han declinado en su incidencia gracias al uso de una quimioprofilaxis eficaz, como es el caso de la neumonía por Pneumocystis carinii (1). Sin embargo, puesto que los pacientes viven ahora más tiempo con recuentos de linfocitos CD4+ muy bajos, no es sorprendente que la incidencia de otras infecciones oportunistas pueda verse incrementada. En una cohorte de pacientes infectados por el VIH seguidos desde 1985 hasta 1991, la enfermedad por citomegalovirus (CMV) fue el evento definidor de caso de SIDA en el 3,1% de los pacientes que no recibieron profilaxis para P. carinii, frente al 9,4% de las personas que sí recibieron profilaxis (2); la tasa acumulativa de padecimiento de enfermedad por CMV a lo largo de la vida fue del 25% frente al 45% en estos dos grupos, respectivamente (2).

En los pacientes infectados por el VIH, la infección por CMV tiene una prevalencia del 90% al 100% en los homosexuales con SIDA, y algo menor en otros colectivos con hábitos de riesgo diferentes para la adquisición del VIH (70% en adictos a drogas por vía parenteral) (3).

En los pacientes infectados por el VIH con profunda inmunodepresión, el CMV presenta una especial tendencia a causar enfermedad retiniana (4). También puede causar enfermedad pulmonar, afectación gastrointestinal o trastornos del sistema nervioso central y/o periférico, además de muchas otras manifestaciones; sin embargo, la enfermedad de la retina es la manifestación clínica más frecuente en los pacientes infectados por el VIH, complicación mucho más rara en otros pacientes inmunodeprimidos como los receptores de un trasplante de médula ósea o de un órgano sólido. La retinitis por CMV supone el 85% de todas las enfermedades causadas por este virus en los pacientes con SIDA (4). Sin tratamiento, la enfermedad se disemina progresivamente por toda la retina, causando su destrucción completa, pérdida visual y finalmente ceguera. Por otro lado, su tratamiento implica hasta ahora cambios en la calidad y el estilo de vida de los pacientes, al ser incómodo, intenso, causar efectos secundarios e interacciones con otros fármacos, obligar a una monitorización sistematizada y también por su elevado coste. En esta revisión señalaremos en qué situación nos encontramos actualmente con fármacos casi "tradicionales" (ganciclovir y foscarnet) y cuáles son las nuevas adquisiciones para concluir esta década y, por tanto, el milenio.

TRATAMIENTO SISTÉMICO POR VÍA PARENTERAL

En los pacientes con infección por el VIH y recuentos de linfocitos CD4+ menores de 100 células/mm3, la probabilidad de aparecer enfermedad por CMV en los primeros dos años es del 21% (4). El porcentaje de fallecimientos a causa de la enfermedad por CMV en pacientes con SIDA pasó del 5,2% en 1987 al 9,9% en 1992 (5), y de forma general la retinitis por CMV ha visto incrementada su frecuencia durante los primeros 15 años de la epidemia de SIDA, tanto en Norteamérica como en Europa occidental.

Durante la primera década de esta epidemia, las opciones para poder intervenir terapéutica o profilácticamente en la enfermedad causada por CMV eran deprimentemente limitadas. La llegada del ganciclovir, aprobado en EE.UU. en 1989, supuso un hecho muy importante en las posibilidades de cambiar la historia natural de la infección por CMV en los pacientes infectados por el VIH (6). Más tarde se demostró el valor del foscarnet, tanto como fármaco alternativo como de primera elección, en el tratamiento de las infecciones por CMV (7). Sus diferentes perfiles de toxicidad les permiten ofrecer evidentes ventajas, al poder disponer de alternativas recíprocas en los casos en que uno u otro fármaco estén completamente contraindicados.

Hasta hace poco tiempo sólo se disponía de estos dos fármacos, aprobados en nuestro país, para el tratamiento de la retinitis por CMV. El ganciclovir estuvo disponible primero por vía intravenosa y ahora también por vía oral, y el foscarnet sólo es utilizable por vía parenteral. Con ambos se alcanzan respuestas en aproximadamente el 80% a 100% de los casos, aunque es necesario continuar con un tratamiento de mantenimiento con el fin de reducir la eventualidad de posibles recidivas (8, 9). En los últimos 5 años se han venido estudiando varias nuevas opciones de tratamiento y algunos resultados alentadores en cuanto a mejora de la eficacia anti-CMV, seguridad y facilidad de administración parecen desprenderse de estos ensayos, con la posibilidad de ser utilizados en la práctica diaria en breve plazo de tiempo.

Ganciclovir

Es un análogo nucleosídico de la guanosina, un homólogo del aciclovir del que difiere únicamente en un grupo carboxilo. Este cambio estructural proporciona al fármaco una actividad anti-CMV aproximadamente 50 veces superior a la del aciclovir, cuya escasa actividad frente al CMV se debe a que no es fosforilado adecuadamente en las células infectadas por la ausencia del gen para la timidincinasa en el CMV. El ganciclovir fue el primer fármaco antiviral eficaz en el tratamiento de la enfermedad por CMV y el primero en ser aprobado como tratamiento para la retinitis (10, 11). Inhibe no sólo a todo el grupo de herpesvirus sino también la transformación de los linfocitos normales por el virus de Epstein-Barr. Es activo frente al CMV al no precisar la timidincinasa para su fosforilación, puesto que en las células infectadas por CMV ya existe una enzima encargada de fosforilarlo convirtiéndolo en monofosfato, más tarde transformado en la forma activa de trifosfato de ganciclovir, el cual actúa inhibiendo la DNA-polimerasa viral.

La cronicidad de la enfermedad por CMV en el paciente con SIDA y su comportamiento lentamente progresivo favorecen una fortuita resistencia al ganciclovir. La selección de mutantes virales incapaces de fosforilar el ganciclovir es el principal mecanismo de resistencia. También puede darse un fenómeno de resistencia cruzada con otros fármacos que actúen directamente sobre la DNA-polimerasa viral (12). La selección de cepas de CMV con mutaciones en el gen UL97 que impiden la fosforilación efectiva del ganciclovir explicaría dicha resistencia (10, 13). Las cepas clínicas o de laboratorio con mutaciones o deleciones en el gen UL97 permanecen sensibles a la sal sódica del ácido fosfonofórmico (foscarnet), fármaco que actúa directamente sobre la DNA-polimerasa viral (14). Una prueba diagnóstica rápida basada en el análisis mediante enzimas de restricción ha podido detectar con confianza mutaciones en el gen UL97 en la mayoría de los aislamientos clínicos de CMV resistentes (15). Mutaciones en el gen de la DNA-polimerasa del CMV también confieren resistencia al ganciclovir, y se han identificado cepas con mutaciones en el gen UL97 y en la DNA-polimerasa (16, 17). Existe escasa información acerca de la frecuencia de resistencia al ganciclovir en los aislamientos de CMV de pacientes tratados con este fármaco, aunque en un trabajo de Drew y cols. con 72 pacientes en tratamiento por enfermedad causada por CMV la tasa de resistencia era del 8% en los pacientes que tomaban ganciclovir durante más de 3 meses (18). Además, los autores concluían que en los pacientes con deterioro clínico de la enfermedad por CMV después de los 3 meses estaría indicado realizar cultivos; en su estudio, si el cultivo era positivo existía un 38% de posibilidades de que el aislamiento fuera resistente (18). En aquellos casos en que se demuestre resistencia estaría indicado cambiar a foscarnet, fármaco de elección en este supuesto (7). Con fines prácticos, si no se puede determinar la resistencia, situación frecuente en los hospitales asistenciales, una posibilidad sería iniciar un nuevo ciclo de inducción con ganciclovir puesto que las posibilidades de que el aislamiento sea sensible son superiores a las de resistencia y, en el caso de no observar mejoría clínica o de que los cultivos continuaran siendo positivos, se podría cambiar a foscarnet; la otra actuación sería cambiar directamente a foscarnet, a partir de la detección del deterioro clínico y/o cultivo positivo. Es probable que en un futuro inmediato, según la disponibilidad y acceso a las pruebas de sensibilidad a los fármacos anti-CMV, podamos realizar cultivos de seguimiento durante el tratamiento de mantenimiento, tanto si existe como si no deterioro clínico.

La dosis de inducción recomendada en adultos es de 5 mg/kg de peso/12 horas por vía intravenosa durante 14 a 21 días, hasta que la retinitis pasa a ser quiescente, seguida de mantenimiento con dosis de 5 mg/kg de peso/24 horas/ 7 días a la semana o 6 mg/kg de peso/24 horas/5 días a la semana, como tratamiento de por vida o bien hasta que la retinitis progrese. Las dosis inferiores o administradas a días alternos se han relacionado con porcentajes demasiado elevados de recaídas y no deberían emplearse, si bien en estudios preliminares han mostrado cierto éxito pautas de 10 mg/kg de peso/24 horas tres veces por semana (19). En caso de insuficiencia renal debe ajustarse la pauta de dosificación ampliando el intervalo entre dosis en función de la depuración de creatinina. Para eliminaciones de 50-90 ml/ min se administrará cada 12-24 horas, si se encuentra entre 10-50 ml/min se pasa a cada 24-48 horas, y con cifras menores a 10 ml/min debe administrarse cada 48-72 horas.

La CI₅₀ para las cepas de CMV humano estudiadas se encuentra entre 0,4 y 11 µM, siendo la concentración máxima alcanzada de ganciclovir en plasma de 6 g/ml (24 µM). Como es un fármaco virustático, al existir una grave inmunodepresión de base secundaria a la infección por el VIH, la infección progresará al interrumpir la administración del ganciclovir. En la retinitis por CMV la tasa de respuesta oscila entre el 80% y el 100% de los casos, alcanzando en un 60% a 80% la remisión completa. De no establecer terapia de mantenimiento, la retinitis se reactivará en un plazo de 3 a 6 semanas en la práctica totalidad de los pacientes. Pese a la instauración de dicha terapia también puede producirse progresión de la retinitis, lo cual se debería a dos razones principalmente: una, la resistencia al ganciclovir, y la segunda al deterioro progresivo del estado inmunológico del paciente. Por otra parte, si a las dos semanas del tratamiento de inducción se aprecia que la retinitis continúa presentando signos de actividad, se recomienda prolongarlo hasta completar 3-4 semanas. El tiempo de progresión de la retinitis ha sido de 32-58 días con regímenes de 5 mg/kg de peso/5 días a la semana y de 75 días con 5 mg/kg de peso/ 7 días a la semana (20). La supervivencia media de los pacientes tratados con ganciclovir es aproximadamente de 8,5 meses (20, 21).

Los pacientes con respuesta inicial al ganciclovir presentan una supervivencia media de 10 meses; en cambio, aquellos que no responden a la terapia de inducción sobreviven 2,3 meses de media (22). Otros estudios más recientes parecen indicar que tal vez se alcancen periodos sin recidiva más prolongados (de hasta 125 días cuando se utiliza ganciclovir y de 91 días con foscarnet) si se amplía el tratamiento de inducción hasta una media de 8,7 semanas (23), frente a los periodos observados en otras series con un tratamiento de inducción más corto. Las recaídas pueden ser tratadas con un nuevo ciclo de inducción, puesto que pueden presentarse en pacientes infectados con cepas sensibles en los cuales las concentraciones de ganciclovir a dosis de mantenimiento no hubieran sido suficientes para impedir las recaídas.

Uno de los problemas más importantes del ganciclovir es la limitación de su uso a causa de los efectos secundarios, que aparecen hasta en un 60% de los pacientes y obligan a suspender el fármaco en un 30% de los tratados. Los principales efectos adversos son hematológicos: neutropenia (40%) y trombocitopenia (14%) son los más frecuentes (24). La neutropenia suele ocurrir en las primeras semanas de tratamiento; si no acontece antes de la octava semana, las posibilidades de que se presente son bajas. Si la cifra de neutrófilos es menor de 500/mm³ se recomienda interrumpir la medicación, y si se encuentra entre 500 y 1000/mm³ debe disminuirse la dosis a la mitad, aunque en este caso el problema radica en saber si se seguirá manteniendo la eficacia. El uso de factores de crecimiento hematopoyéticos de granulocitos o de granulocitos-macrófagos (G-CSF o GM-CSF) consigue disminuir de manera evidente el desarrollo de neutropenia secundaria al ganciclovir, e incluso permitiría administrarlo a dosis plenas o junto con otros fármacos mielotóxicos (25). Las alteraciones neurológicas comprenden una variedad de síntomas y síndromes: confusión, cefalea, convulsiones, etc., siendo la causa de un 10% de las interrupciones del tratamiento, al igual que los trastornos gastrointestinales.

Pueden establecerse interacciones con zidovudina, cotrimoxazol, pentamidina y amfotericina B, fármacos que en administración concomitante pueden favorecer el efecto mielotóxico del ganciclovir. La administración conjunta con imipenem podría, supuestamente, incrementar el riesgo de convulsiones. Se ha descrito un cierto antagonismo in vitro con ganciclovir respecto a la actividad antirretroviral de la zidovudina y la didanosina, aunque la traducción clínica y pronóstica de este fenómeno no está clara (26).

El ganciclovir fue aprobado para su uso terapéutico antes de que los resultados de los estudios controlados estuvieran disponibles. Entre ellos debe subrayarse el trabajo de Spector y cols. (27), que demostró con significación estadística la diferencia en el tiempo de progresión de la retinitis por CMV en pacientes sin amenaza visual que recibieron de forma aleatorizada tratamiento inmediato o diferido con ganciclovir (49 frente a 13 días, respectivamente).

Foscarnet

Este fármaco antiviral, análogo del pirofosfato y aprobado en 1991 en EE.UU. para el tratamiento de la enfermedad por CMV, inhibe selectivamente la DNA-polimerasa de toda la familia de herpesvirus a concentraciones plasmáticas fácilmente alcanzables tras su administración por vía intravenosa. Esta inhibición de la polimerasa trae consigo el bloqueo de la unión de los nucleótidos, imposibilitando la elongación de la cadena del DNA viral. El foscarnet no exige un metabolismo intracelular previo para llevar a cabo su efecto antiviral, es decir, no requiere ser fosforilado, a diferencia del aciclovir y el ganciclovir. Clínicamente este detalle es de gran valor por cuanto el foscarnet mantendrá íntegra su actividad cuando el ganciclovir sufra una disminución en su eficacia frente al CMV. Hasta el momento, una gran mayoría de las cepas de herpesvirus resistentes al aciclovir o de CMV resistentes al ganciclovir se han mostrado sensibles al foscarnet in vitro (7, 28). Otra de las posibles ventajas que ofrece el foscarnet sobre el ganciclovir es su actividad frente al VIH, inhibiendo tanto in vitro como in vivo su replicación (29, 30). Por contra, entre sus inconvenientes destacarían la toxicidad y un coste más elevado (31).

El foscarnet se administra por vía intravenosa puesto que no se absorbe por vía oral, siendo la dosis de inducción de 60 mg/kg de peso/8 horas durante 14 a 21 días, procurando que el tiempo de infusión del fármaco no sea menor de 2 horas y realizando previamente una prehidratación del paciente con 500-1500 cc de suero fisiológico y suplementos de potasio. También puede emplearse a dosis de 90-100 mg/kg de peso/12 horas sin que se observe por ello una disminución de su eficacia o un aumento de los efectos secundarios (32, 33). Si existe insuficiencia renal y la depuración de creatinina es de 50-90 ml/min, el intervalo entre dosis se espaciará 12-24 horas, no recomendándose su uso si la depuración de creatinina es <50 ml/min. La dosis de mantenimiento es de 90-120 mg/kg de peso/24 horas/7 días a la semana, espaciándose el intervalo cada 48 horas en caso de afectación renal. Es conveniente suministrar suplementos de calcio (2 g/día) y practicar monitorización de la función renal y de los electrólitos de forma seriada. El tratamiento con foscarnet se prolonga de por vida o hasta que los efectos secundarios o la progresión de la retinitis lo impidan.

El foscarnet es el tratamiento de elección en la retinitis por CMV resistente al ganciclovir con deterioro clínico o cuando éste produce efectos secundarios que lo desaconsejan. Si no se puede determinar la sensibilidad del aislamiento de CMV al ganciclovir y existe deterioro clínico progresivo, parece recomendable cambiar a foscarnet, aunque otra alternativa sería realizar un ciclo de reinducción con ganciclovir y, si no se consigue mejoría clínica o persisten los cultivos positivos a la semana del tratamiento, sustituir por foscarnet. El tiempo en que el foscarnet disminuye la viremia es de una semana (y el de la viruria de 2 semanas), alcanzándose al final del ciclo de inducción en el 76% de los pacientes y disminuyendo de forma significativa en un 19%; sólo un 5% mantiene el mismo grado de viremia que al principio (34, 35). La resistencia que exista o pueda desarrollar el CMV frente al foscarnet es un tema debatido, excepcional para algunos expertos y, en definitiva, con una importancia clínica aún por establecer (36), aunque se han descrito algunas cepas resistentes a foscarnet e incluso a éste y ganciclovir simultáneamente (37, 38).

Los efectos secundarios más trascendentes relacionados con la administración de foscarnet en la retinitis por CMV son la alteración de la función renal y la hipocalcemia. Los trastornos renales comprenden desde pequeñas y reversibles alteraciones en la depuración de creatinina hasta el fallo renal agudo secundario a lesión tóxica tubular, observándose algún grado de disfunción renal en el 10% a 20% de los pacientes a los que se administró foscarnet en infusión intermitente (39). La adecuada y suficiente prehidratación con suero salino isotónico, el ajuste de la dosis según la depuración de creatinina y evitar el uso simultáneo de otros fármacos potencialmente nefrotóxicos (aminoglucósidos, glucopéptidos, amfotericina B y pentamidina) consigue reducir significativamente la nefrotoxicidad. La hipocalcemia a expensas del calcio iónico ocurre prácticamente en la totalidad de los pacientes, pero sin acompañarse de variaciones en las concentraciones sanguíneas de calcio total. Es necesario suministrar suplementos de calcio oral durante el tratamiento y monitorizar exhaustivamente la función renal y los electrólitos en estos pacientes. Otros trastornos hidroelectrolíticos que se han referido son hipomagnesemia, hipopotasemia, hiperfosfatemia y diabetes insípida de origen nefrogénico (40). La presencia de úlceras cutaneomucosas en los genitales (y en el esófago) es otro efecto adverso personalizado del foscarnet, que puede deberse a la exposición al fármaco no modificado eliminado por la orina; su frecuencia se reduce con un lavado y secado minucioso de los genitales externos tras la micción (41). La asociación de foscarnet con zidovudina no parece alterar los parámetros farmacocinéticos de ambos fármacos, y como sus perfiles de toxicidad son distintos, su uso conjunto no sólo se acepta sino que además puede conseguir efecto aditivo o sinérgico (42).

En el tratamiento de la retinitis por CMV la tasa de respuestas logradas con el ciclo de inducción es similar a la conseguida con ganciclovir (43, 44). El tiempo de progresión de la retinitis durante la terapia de mantenimiento se modifica dependiendo de las dosis empleadas, oscilando entre 95 y 123 días con dosis de 90 y 120 mg/kg/día, respectivamente (45). Dosis de 60 mg/kg/día parecen ser insuficientes en algunos casos para conseguir tiempos prolongados sin progresión y, por el contrario, las dosis de 120 mg/kg/ día son las más eficaces en evitar el avance de la retinitis sin incrementar la toxicidad renal. Con 90 mg/kg/día de foscarnet el tiempo de progresión de la retinitis fue de 2 meses, no apreciándose diferencias con el grupo de pacientes a los que se administró ganciclovir a dosis de 5 mg/kg/ día (56 días); la supervivencia media de los pacientes tratados con foscarnet fue de 12,6 meses (21). Además de los pacientes infectados con cepas de CMV resistentes al ganciclovir (7, 20), podrían beneficiarse del uso de foscarnet aquellos pacientes con granulocitopenia o en tratamiento con quimioterápicos, citostáticos u otros fármacos mielotóxicos.

Comparaciónentre ganciclovir y foscarnet y combinación de ambos

Globalmente, los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados comparando ganciclovir y foscarnet por vía intravenosa han mostrado que los dos son igualmente capaces de limitar la progresión de la retinitis por CMV en las personas infectadas por el VIH (21). Aunque el tiempo medio desde la instauración del tratamiento de inducción hasta la progresión de la retinitis fue de 56 días para aquellos que recibieron ganciclovir y de 59 días para los del grupo de foscarnet, estos últimos tuvieron un incremento medio de la supervivencia tras el diagnóstico de 12,6 meses, frente a los 8,5 meses de los tratados con ganciclovir (p = 0.007) (21). El riesgo relativo de mortalidad fue de 1,79 para el grupo tratado con ganciclovir. Durante cierto tiempo se admitió que estas diferencias se debían a la actividad antirretroviral del foscarnet y a que los pacientes asignados al grupo de ganciclovir recibieron tratamiento anti-VIH en menor número de ocasiones. Que esta diferencia sea real y relevante, en un momento en que los regímenes de combinación de nuevos y más potentes fármacos antirretrovirales se han convertido en pautas de uso cotidiano, permanece por determinar. Tanto es así, que en un estudio posterior (46) no se vieron validadas estas diferencias en la supervivencia entre ambos fármacos. No obstante, la supuesta ventaja de una mayor supervivencia en el grupo tratado con foscarnet debería, además, ser considerada un factor menor en la elección de una determinada terapia, subordinándose ésta a la mayor facilidad de administración del ganciclovir, a su mejor tolerabilidad y al menor coste. Por ello, muchos equipos asistenciales de pacientes infectados por el VIH prefieren seguir utilizando ganciclovir como tratamiento de primera elección y reservar el foscarnet para los casos de toxicidad o de fracaso del primero.

Como consecuencia de la predecible progresión de la retinitis por CMV pese a los regímenes hasta ahora disponibles, el uso combinado de ganciclovir y foscarnet ha sido activamente investigado (47-49). Afortunadamente, los perfiles de toxicidad de ambos fármacos son muy diferentes. Su uso combinado, cuando el CMV es resistente a alguno de ellos y por tanto ineficaz para controlar las recidivas, no se ha traducido en una mayor toxicidad con respecto al uso separado de cada fármaco. El tratamiento combinado ha demostrado una mejor tasa de respuestas que el uso secuencial de cada fármaco por separado frente a la enfermedad progresiva por CMV en los pacientes con SIDA, obteniendo respuestas completas en más del 75% de los casos sin acompañarse de mayor toxicidad (48). Sin embargo, otros trabajos describen algunos pacientes que tuvieron que abandonar el tratamiento combinado por incomodidad en la administración de ambas infusiones (47). Se ha demostrado un efecto sinérgico in vitro de la combinación de ganciclovir y foscarnet (50), al igual que la eficacia clínica de la asociación (47-51). Hace poco más de un año se publicó un estudio de retratamiento de la retinitis por CMV que evaluaba pacientes con retinitis persistentemente activa o recidivante, los cuales fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento estándar con ganciclovir, foscarnet o una combinación de ambos, y se demostró que el régimen de combinación conseguía una media de tiempo de remisión más larga (4,3 meses) que el ganciclovir (2 meses) o el foscarnet (1,3 meses) por separado (p <0.001) (46). Asimismo, el régimen combinado de mantenimiento se asoció con una menor pérdida de campo visual que la monoterapia en función del tiempo transcurrido, si bien el tratamiento combinado tuvo un mayor efecto negativo sobre los parámetros de calidad de vida (46). Este estudio, que incluía pacientes con diferentes tratamientos antirretrovirales, no corroboró las diferencias en cuanto a supervivencia entre ambos fármacos establecidas en el primer estudio comparativo antes mencionado (21), datos de por sí ya debatidos en su momento. Pese a los datos favorables y las potenciales ventajas de la combinación de ganciclovir y foscarnet, como el retraso o la reducción en la aparición de resistencias, su uso queda reservado a los casos de fracaso previo con una u otra monoterapia, dada la toxicidad y el mayor coste del tratamiento.

Cidofovir

El cidofovir es la (S)-1-[3-hidroxi-2-(fosfonometoxi) propilcitosina o HPMPC, nuevo fármaco recientemente aprobado en EE.UU., análogo nucleótido de la citosina que no requiere fosforilación inicial. Posee actividad frente a todos los herpesvirus humanos y destaca por su prolongada vida media intracelular, lo que hace posible una administración más espaciada (52, 53), a intervalos semanales para el tratamiento de inducción e inclusive bisemanales al realizar terapia de mantenimiento (54). Ofrece además una gran actividad frente al CMV, demostrada in vitro e in vivo (53, 55), aunque su biodisponibilidad por vía oral es bastante limitada y requiere la vía parenteral. Es activo además sobre los virus herpes simple resistentes a aciclovir y sobre los CMV resistentes a ganciclovir (56). El cidofovir suprime la replicación del CMV mediante una inhibición selectiva de la síntesis del DNA viral, bloqueando la DNA-polimerasa e incorporándose también a la cadena de DNA viral con la consiguiente interrupción de su síntesis. La resistencia al cidofovir se presenta a partir de cambios en la DNA-polimerasa viral, y se han seleccionado in vitro cepas de CMV con disminución en su sensibilidad en presencia de concentraciones elevadas de cidofovir. La CI₅₀ para los aislamientos resistentes se sitúa entre 7 y 15 µM. Sin embargo, aún no disponemos de claras evidencias sobre el significado clínico de estas cepas resistentes. Respecto a la resistencia cruzada, parece que la resistencia de bajo grado al ganciclovir (mediada por mutaciones en el gen UL97) no afecta a la sensibilidad al cidofovir, aunque los altos grados de resistencia al primero (mediada por cambios en la DNA-polimerasa) podrían conllevar resistencia cruzada con cidofovir. Las cepas de CMV resistentes al cidofovir pueden presentar resistencia cruzada con foscarnet.

Los primeros ensayos con cidofovir en los pacientes en que fracasó el tratamiento convencional o no lo toleraban han sido satisfactorios (57), y dosis de 5 mg/kg/día mostraron mayor eficacia que 3 mg/kg/día cada dos semanas como terapia de mantenimiento para prevenir las recaídas (115 frente a 49 días de mediana, respectivamente), si bien los efectos secundarios (principalmente toxicidad renal) obligaron a la suspensión del fármaco en 15 pacientes. En los estudios preliminares llevados a cabo por Lalezari y cols. se constató que la mediana del tiempo de progresión era significativamente mayor en el grupo de pacientes que recibió tratamiento inmediato respecto al grupo de tratamiento diferido (120 versus 22 días) de la retinitis periférica por CMV sin amenaza de la integridad visual (58, 59).

El principal efecto adverso del cidofovir es su nefrotoxicidad dependiente de la dosis, y estriba en la lesión de las células del túbulo proximal con la consecuente proteinuria y glucosuria, disminución plasmática de fosfato, bicarbonato y ácido úrico, y la elevación de creatinina con o sin insuficiencia renal aguda, que puede llegar a requerir diálisis. La acidosis metabólica puede dar lugar a un síndrome de Fanconi. Con el fin de evitar la nefrotoxicidad se aconseja acompañar la administración intravenosa de cidofovir con hidratación salina durante la perfusión, además de probenecida por vía oral (2 g en las tres horas previas a la infusión y 1 g a las dos y ocho horas después de la misma), que bloquearía la secreción activa de cidofovir en el túbulo renal (52, 60). Aproximadamente un 70% a 85% de la dosis de cidofovir administrada simultáneamente con probenecida se excretará sin modificar por vía renal en las siguientes 24 horas. El cidofovir no debería indicarse en los pacientes con creatinina >1,5 mg/dl, depuración inferior a 55 ml/min o proteinuria >100 mg/dl. In vitro, la concentración plasmática alcanzada con las dosis habituales de cidofovir es de 0,25 a 25 mg/ml. En los ensayos clínicos, las dosis utilizadas son de 3-5 mg/kg una vez a la semana durante dos semanas como tratamiento de inducción, siguiendo con idéntica dosis cada dos semanas como pauta de mantenimiento (52). Otro efecto adverso a las dosis usuales de mantenimiento es la neutropenia grave (<500 células/mm3), que pueden presentarla hasta un 20% de los pacientes y que requiere el empleo de factores estimulantes de colonias granulocíticas.

Recientemente, a principios de 1997, se han publicado dos estudios sobre el tratamiento de la retinitis por CMV con cidofovir parenteral en pacientes con SIDA que dejan claramente perfilada cuál es su eficacia y a qué dosis, así como el riesgo potencial de aparición de sus principales efectos secundarios (61, 62). El objetivo principal de ambos estudios ha sido constatar la eficacia del cidofovir en el tratamiento de la retinitis por CMV previamente no tratada y determinar el retraso en su progresión. El primero consistió en un ensayo controlado, aleatorizado, llevado a cabo en ocho centros médicos con un total de 48 pacientes con SIDA y retinitis por CMV no tratada que fueron asignados a recibir tratamiento inmediato (25 pacientes) o diferido (otros 23 en los que se detectó la progresión mediante fotografías seriadas de la retina) (61). Las dosis de cidofovir intravenoso fueron 5 mg/kg de peso una vez por semana en las primeras dos semanas, y a continuación una terapia de mantenimiento con igual dosis cada dos semanas, asociando probenecida oral e hidratación intravenosa para prevenir la nefrotoxicidad. El tiempo medio de progresión de la retinitis por CMV fue de 22 días en el grupo diferido y de 122 días en el grupo de tratamiento inmediato (p <0.001) (61). Los efectos adversos más frecuentes relacionados con el cidofovir fueron neutropenia (15% de casos) y proteinuria (12%), ambas asintomáticas. El fármaco tuvo que ser interrumpido en 10 de 41 pacientes (24%) por nefrotoxicidad, según los criterios del estudio (proteinuria de 2+ y/o valores de creatinina superiores a 2 mg/dl [177 mol/l]). Otros eventos adversos transitorios secundarios al uso de probenecida incluyeron síntomas constitucionales leves o moderados, o náuseas, en el 56% de los pacientes, pero sólo fueron incapacitantes en un 7%. Aunque en la tercera semana de seguimiento se observó que en el 31% de los pacientes del grupo de tratamiento inmediato, en los que se pudo determinar la viremia, mantenían ésta positiva, frente al 71% del grupo diferido, no se demostraron diferencias significativas en el tiempo de progresión de la retinitis ni en la mortalidad entre pacientes con o sin citomegaloviremia en cualquiera de los momentos del estudio (61). Los autores concluyeron que el cidofovir mostraba un efecto clínico beneficioso en la retinitis por CMV no tratada de antemano en pacientes con SIDA, y que este régimen podía ser más conveniente que la administración diaria intravenosa de ganciclovir o foscarnet, al obviar la necesidad del uso de catéteres o dispositivos de acceso vascular durante largos periodos de tiempo. No obstante, la pauta exige una cuidadosa monitorización de los pacientes para prevenir y detectar la disfunción tubular renal, que puede ser minimizada con la hidratación mediante suero salino intravenoso y probenecida oral de forma concomitante.

El segundo trabajo es un estudio clínico controlado de fase II/III, aleatorizado, multicéntrico y en dos etapas, que incorporó 64 pacientes con SIDA y retinitis por CMV con lesiones periféricas pequeñas previamente no tratadas y con bajo riesgo de pérdida de agudeza visual (62). Los pacientes se asignaron a uno de tres grupos posibles: grupo diferido con 26 casos (cuyo tratamiento se inició al observar progresión de la retinitis), grupo de baja dosis de cidofovir con 26 pacientes (5 mg/kg una vez por semana en las primeras dos semanas, seguido de mantenimiento con dosis de 3 mg/kg una vez cada dos semanas) y grupo de dosis alta de cidofovir con 12 casos (igual al anterior pero con dosis de mantenimiento de 5 mg/kg). La mediana del tiempo de progresión fue de 64 días en el grupo de dosis bajas y de 21 días en el grupo diferido (p = 0.052), mientras que fue de 20 días en el grupo diferido cuando se comparó con el grupo de dosis altas, en el que no se produjo progresión durante el periodo del estudio (p = 0.009) (62). El análisis de los porcentajes de incremento en el área de retina afectada por el CMV confirmaron los datos sobre los tiempos de progresión mencionados. No se encontraron diferencias en las tasas de pérdida de agudeza visual entre el grupo diferido y los otros dos grupos. Apareció proteinuria de 2+ o mayor con tasas de 2,6 por persona/año en el grupo diferido, 2,8 por persona/año en el grupo de cidofovir a dosis bajas (p >0.2) y de 6,8 por persona/año en el grupo de dosis altas (p = 0.135). En ningún paciente se detectó proteinuria de 4+, aunque en dos casos tratados con cidofovir no diferidos se determinaron elevaciones persistentes de creatinina sérica por encima de 2 mg/dl. Las reacciones secundarias a la probenecida aparecieron con una tasa global de 0,86 por persona/año y consistieron en fiebre, exantema cutáneo, angioedema o trastornos gastrointestinales. El cidofovir, a dosis bajas o altas, no pareció tener efecto sobre la citomegaloviremia cuando se compararon los pacientes de estos dos grupos con el de terapia diferida a la tercera semana. Los autores deducen que el fármaco es eficaz en el control de la retinitis por CMV con ambas dosis de tratamiento, permitiendo periodos de tiempo significativos y prolongados sin progresión y reduciendo el porcentaje de área de retina afectada por el CMV (62). Sin embargo, el estudio no goza de suficiente "poder", a causa del limitado número de pacientes, como para lograr comparar la evolución entre los grupos de dosis bajas o altas de cidofovir. Además, debido al corto periodo de tiempo aplazado en el grupo de tratamiento diferido, el estudio se muestra limitado para comparar datos a largo plazo sobre morbilidad y mortalidad, aunque pese a esta restricción sugiere que el método actual de administrar cidofovir (junto con hidratación y probenecida, monitorizando la función renal) es capaz de reducir, pero no de prevenir, el desarrollo de nefrotoxicidad (62).

Aunque los resultados de estos dos últimos estudios son bastante alentadores en cuanto a comodidad de tratamiento y mejora del cumplimiento por parte del paciente, disminuyendo ingresos y visitas hospitalarias y, por tanto, reduciendo costes al poder administrarse fácilmente en los hospitales de día, queda por determinar aún su verdadera posición en el tratamiento y la profilaxis de la retinitis por CMV, y son necesarios estudios con periodos de seguimiento a más largo plazo, algunos de ellos prioritariamente comparativos, para establecer entre otros aspectos cuál es la dosis de cidofovir más adecuada y con menor toxicidad para el mantenimiento y cómo se puede mejorar su tolerabilidad (63). De igual forma sería de gran interés que otros estudios valoraran la utilidad que el cidofovir puede tener en otras manifestaciones de la enfermedad por CMV en diferentes grupos de pacientes (receptores de órganos, por ejemplo).

TRATAMIENTO SISTÉMICO POR VÍA ORAL

En enero de 1995, la FDA (Food and Drug Administration) aprobó en EE.UU. una formulación oral de ganciclovir a dosis de 1 g tres veces al día para el tratamiento de mantenimiento de la retinitis por CMV. Este consentimiento se basó en un estudio de ganciclovir oral administrado después de un régimen de 14-21 días de inducción intravenosa (64). Los pacientes tratados con ganciclovir oral en terapia de mantenimiento recidivaron en una media de 5-12 días antes que aquellos que realizaron terapia de mantenimiento por vía parenteral, siendo evaluados mediante retinofotografías. Sin embargo, estas diferencias no alcanzaron significación estadística, probablemente a causa del bajo poder del estudio. Un tiempo de progresión de la enfermedad de 5-12 días antes puede ser potencialmente importante cuando se considera que con ganciclovir o foscarnet parenteral el tiempo medio de progresión después de la inducción oscila entre 32 y 45 días (21, 27, 43). El consejo acompañante al nuevo producto era que ganciclovir oral se utilizara sólo en aquellos pacientes en que el riesgo y el beneficio asociados se compensaran con eximir del tratamiento intravenoso (65). El ganciclovir oral podía ser ventajoso, aunque muchos pacientes tuvieran dificultades en acatar un régimen de 12 tabletas o comprimidos al día y existiera el riesgo de desarrollo de resistencia viral más rápidamente al fármaco oral que a la preparación intravenosa, dadas las concentraciones séricas más bajas alcanzadas.

La biodisponibilidad del ganciclovir por vía oral es baja, del 2,5% al 7%, y del 6% al 9% si se administra con alimentos (66). Los estudios farmacocinéticos han demostrado que el ganciclovir oral administrado a intervalos de 8 horas mantiene concentraciones plasmáticas detectables durante las 24 horas del día. Si bien los valores pico conseguidos en plasma son 10 veces menores que los alcanzados con la administración intravenosa, el área bajo la curva de 0-24 horas a dosis de 1 g/8 horas es de 18,5 g/h/ml, frente a los 26,5 g/h/ml para el ganciclovir intravenoso (66) a dosis de 5 mg/kg una vez al día. Es por ello que quizás el perfil farmacocinético del ganciclovir oral no ofrezca bastantes garantías para el control de la infección activa, pero sí para conservar inactiva una lesión tras el tratamiento de inducción por vía parenteral.

En algunos de los ensayos llevados a cabo para comparar ganciclovir oral e intravenoso tras la inducción previa de 2-3 semanas con ganciclovir parenteral (67, 68), ambas terapias de mantenimiento fueron similares. No obstante, deben realizarse una serie de matizaciones. En el trabajo de Drew y cols. (67) se observaron diferencias significativas en la valoración mediante fondo de ojo, con 28 días a favor de ganciclovir intravenoso (96 frente a 68 para parenteral y oral, respectivamente). Por contra, no se apreciaron diferencias significativas al evaluar la respuesta al tratamiento mediante la retinofotografía, con tiempos medios de progresión de 62 y 57 días para ganciclovir intravenoso y oral, respectivamente. En el ensayo europeo-australiano (68) se lograron resultados muy parecidos, salvo pequeñas diferencias en los tiempos de progresión (62 días con ganciclovir intravenoso frente a 51 para el oral), que eran significativas cuando la valoración se hacía por funduscopia e inexistentes mediante la fotografía de retina. En ambos grupos de tratamiento se observó un marcado descenso en el número de pacientes con urinocultivos positivos para CMV, lo que traducía que las dos formulaciones disminuían la replicación viral del CMV. Los pacientes que recibieron ganciclovir oral tuvieron una incidencia menor de neutropenia o anemia y de sepsis relacionadas con dispositivos de acceso intravascular (67, 69), observando más infecciones bacterianas entre los pacientes con tratamiento intravenoso. Respecto a la afectación de la retina contralateral, en el estudio de Drew y cols. (67) se observó una mayor afectación contralateral en el grupo de ganciclovir oral mediante valoración funduscópica, mientras que en el segundo ensayo (68) se apreció una incidencia de casi el doble en el grupo de ganciclovir intravenoso cuando la evaluación se realizó por retinofotografía. No obstante, ambas formulaciones resultaron igualmente eficaces en cuanto a preservar la visión. Con ambas pautas el desprendimiento de retina y la extensión a zona "peligrosa" fueron iguales en frecuencia. Tampoco se advirtieron diferencias en cuanto a supervivencia o enfermedad extraocular tras un periodo de seguimiento de 20 semanas, ni en la respuesta viral ni en el desarrollo de resistencias (67, 68).

Según los resultados de todos estos estudios, puede aceptarse que el ganciclovir oral constituye una aceptable alternativa en la terapia de mantenimiento de los pacientes con retinitis por CMV, pese a su aparente menor eficacia en la prevención de las recaídas frente al ganciclovir intravenoso. Esas mínimas diferencias en cuanto a actividad pueden verse compensadas por las patentes ventajas sobre la calidad de vida y los efectos secundarios (70). Por otro lado, una mayor frecuencia de recaídas y, por consiguiente, de nuevos tratamientos de inducción en el curso del mantenimiento con ganciclovir oral, no simbolizan una mayor pérdida de agudeza visual ni una falta de respuesta clínica. Por ahora, el principal inconveniente de la formulación oral es su administración, puesto que una dosis de 3 g/día repartidos cada 8 horas significa tener que tomar 12 comprimidos de 250 mg al día, lo que en ocasiones es de difícil cumplimiento al sumarlo a las otras medicaciones acompañantes (tratamiento antirretroviral, profilaxis o tratamiento de otras infecciones oportunistas, etc.). Las dosis superiores a 3 g/día podrían ser más eficaces, como se deduce de los resultados de un estudio comparativo de tres dosis diferentes de ganciclovir oral (3, 4 y 6 g) e intravenoso (5 mg/kg/ día) (71), aunque las diferencias entre las tres dosis orales no alcanzaron significación estadística (tiempo medio de progresión hasta la recaída de 41, 50 y 57 días, respectivamente; p = 0.09). La frecuencia de neutropenia grave fue similar en todos los grupos de tratamiento. No obstante, las dosis de 3 g fueron menos eficaces que el ganciclovir intravenoso, revalidando las conclusiones de los estudios previos (67, 68). Más recientemente, el estudio GAN 041 que comparaba la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de dosis de 3 g frente a 6 g de ganciclovir oral, después de un curso de inducción intravenosa con ganciclovir o foscarnet, no ha mostrado diferencias significativas respecto a los tiempos de progresión (107 frente a 122 días, respectivamente; p = 0.124) ni al porcentaje de pacientes (61% versus 58%) cuando la valoración se hizo por oftalmoscopia. Cuando la evaluación se realizó mediante retinofotografías la recidiva se producía antes, pero tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas. Los efectos adversos como causa de abandono fueron similares en ambas ramas del estudio. La supervivencia fue similar en los dos grupos. En definitiva, la dosis de 6 g mostraba una tendencia a una mejor respuesta y una discreta mayor toxicidad, pero no una mayor eficacia que la dosis de 3 g.

Se han iniciado otros estudios para determinar la eficacia del ganciclovir oral combinado tanto con pautas de ganciclovir intravenoso, a dosis altas y a intervalos fijos, como con dispositivos intraoculares, pero el desarrollo de un apartado específico sobre las diferentes formas y pautas de profilaxis de las infecciones por CMV en el paciente infectado por el VIH sobrepasa el ámbito de esta revisión, centrada especialmente en el tratamiento.

TERAPIA LOCAL INTRAVÍTREA

Aunque la infección por CMV en los pacientes infectados por el VIH es sistémica, la enfermedad ocular podría ser la única manifestación clínicamente aparente. Aunque parece lógico tratar la infección por CMV con tratamiento sistémico, hasta la fecha no está del todo aclarado que la supervivencia o la calidad de vida sean superiores con tratamiento local o sistémico. La terapia sistémica de la enfermedad por CMV tiene una eficacia y efectividad limitadas. Los regímenes de inducción casi siempre frenan la diseminación de la infección retiniana y transforman las áreas de inflamación activa en cicatrices retinianas inactivas, pero los cursos de mantenimiento son caros y complejos, requiriendo la implantación de un dispositivo de acceso intravascular con infusiones que consumen mucho tiempo o bien la administración de una docena de comprimidos al día. Además, mientras los pacientes reciben el tratamiento de mantenimiento con ganciclovir o foscarnet, la retinitis por CMV se recrudece en una media de 50 días tras la instauración de éste.

El tratamiento local para la retinitis por CMV, consistente en la instilación directa del fármaco en el globo ocular, podría utilizarse en casos seleccionados como alternativa terapéutica cuando la vía intravenosa u oral esté desaconsejada, contraindicada o sea rechazada por parte del paciente (72). Las ventajas e inconvenientes principales de esta vía de administración se enumeran a continuación:

-Ventajas:

1) Mínima o nula toxicidad sistémica, en comparación con la administración parenteral.

2) Menor riesgo de complicaciones asociadas a la manipulación de dispositivos intravasculares o subcutáneos para la administración de fármacos durante largos periodos.

3) Mejora el cumplimiento del tratamiento.

4) Disminuye significativamente el coste económico del tratamiento.

–Inconvenientes:

1) No ofrece protección frente a la enfermedad extrarretiniana por CMV.

2) No protege al ojo contralateral.

3) Obliga a un seguimiento clínico más estrecho y frecuente de los pacientes.

La frecuencia de aparición de enfermedad por CMV en otras localizaciones durante el seguimiento oscila entre el 16% y el 38%, sin que haya datos definitivos en cuanto a beneficio en términos de supervivencia.

El tratamiento local intraocular se realiza a través de la región anatómica del ojo denominada pars plana, que se localiza a unos pocos milímetros por detrás del limbo corneal. Esta región es la utilizada para penetrar hasta el vítreo mediante una aguja, un instrumento quirúrgico o un implante, sin que se produzca desprendimiento de retina. Aun así, la técnica de administración debe realizarla un oftalmólogo experimentado. Tras inyectar el fármaco a una profundidad de 0,5-1 cm debe comprobarse que no aparece reflujo del volumen inyectado hacia el espacio subconjuntival. Las complicaciones resultantes de esta vía de administración se resumen seguidamente:

–Lesión retiniana: desgarro, desprendimiento de retina (7% a 11%), hemorragia vítrea.

–Lesión del cristalino (catarata).

–Toxicidad tisular.

-Endoftalmitis (0,4% a 0,6%).

–Dolor y pérdida transitoria de visión: oclusión de la arteria central de la retina secundaria al aumento de presión intraocular.

–Hemorragias subconjuntivales (de escasa trascendencia).

No parece que con estas técnicas existan riesgos incrementados derivados de la propia retinitis por CMV. Las indicaciones y contraindicaciones del tratamiento intravítreo se compendian en las siguientes situaciones:

–Indicaciones:

1) Intolerancia a fármacos intravenosos.

2) Oposición del paciente a recibir terapia por vía parenteral.

3) Incumplimiento o intolerancia de regímenes de mantenimiento por vía oral.

4) Retinitis por CMV con amenaza visual.

–Contraindicaciones:

1) Infecciones externas activas del ojo (conjuntivitis, blefaritis).

2) Opacidad de medios con imposibilidad de ver correctamente la papila y la arteria central.

3) Plaquetopenia (<25.000/mm³).

Inyecciones locales

El fármaco más ampliamente utilizado mediante inyecciones intraoculares ha sido el ganciclovir, aunque mucha de la experiencia procede de series con un reducido número de pacientes. Habitualmente se administra una dosis de 200 µg en un volumen de 0,1 ml por sesión, después de una antisepsia adecuada y de aplicar anestesia local en la zona. Las inyecciones se realizan dos o tres veces por semana, durante dos o tres semanas, y luego se pasa a un esquema de mantenimiento de una vez por semana (72). Otra pauta consistiría en cuatro inyecciones intravítreas durante las dos primeras semanas como fase de inducción, para luego continuar con una inyección semanal de 200-400 µg de forma indefinida. El porcentaje de respuestas se sitúa cerca del 75% (73, 74) y el tiempo hasta la aparición de recidivas aumenta de forma significativa. En el trabajo de Cochereau-Massin y cols. (75), después de una media de 6,6 inyecciones todos excepto uno de los cursos de inducción permitieron el control inicial de la retinitis (sobre un total de 710 inyecciones en 64 ojos). Sin embargo, la tasa de recidivas a las 8 semanas fue del 53% y la enfermedad se desarrolló en el ojo contralateral en el 11% de los pacientes y en otra localización extraocular en un 16%. Durante este periodo de tratamiento ocurrieron 5 desprendimientos de retina y 2 hemorragias intravítreas (75), pero no se observaron cataratas ni endoftalmitis. El limitado éxito temporal de esta vía de administración sugirió que eran necesarias dosis más elevadas o inyecciones más frecuentes, por lo que con esta finalidad se está investigando en modelos animales una formulación liposomal de ganciclovir para administración intravítrea en humanos (76), cuya ventaja principal radicaría en una vida media más prolongada en el vítreo que permitiría espaciar más los intervalos entre las inyecciones.

El foscarnet también se ha administrado intravítreo, aunque pocos pacientes han sido tratados con este método (77). Se han aplicado inyecciones individuales de 2400 µg dos veces por semana durante 3 semanas como tratamiento de inducción, con resultados muy parecidos a los conseguidos con ganciclovir. Se obtuvo respuesta completa en el 62,5% y parcial en el 37,5% de los casos, pero se detectó un 33% de recidivas a las 20 semanas, no consiguiendo respuesta en 2 de los 5 ojos que recidivaron tras una segunda tanda de inducción con foscarnet intravítreo (77). Por otro lado, se está investigando el supuesto beneficio de la combinación de foscarnet y ganciclovir por vía intravítrea en modelos experimentales con animales (78).

El cidofovir también se ha administrado por vía intravítrea, pero los datos de que disponemos son limitados. En un trabajo con 17 pacientes (24 ojos) tratados con una dosis única de 20 µg de cidofovir intravítreo, junto con probenecida oral, el tiempo medio de progresión fue de 55 días (79). La disminución de la presión intraocular que se apreció desde la situación inicial hasta las 2 y 4 semanas de la inyección fue significativa, pero no se asoció con pérdida visual clínicamente aparente. También se desarrolló una leve a moderada iritis en aproximadamente el 20% de los ojos tratados y requirió tratamiento esteroideo tópico. La mediana del tiempo de progresión fue de 63 días para un grupo de 8 pacientes con recidiva que recibieron una segunda dosis de cidofovir, lo que sugiere que no aparecieron resistencias del CMV a este fármaco. En otro estudio de fase I/II con el mismo grupo la dosis de 20 µg pareció ser la mejor tolerada, puesto que dosis superiores, de 40 y 100 mg, se asociaron con hipotonía ocular (80). En este estudio la media del tiempo de progresión de la retinitis fue de 78 días para un grupo tratado con cidofovir intravítreo concurrentemente con ganciclovir intravenoso, y de 64 días para el grupo tratado sólo con cidofovir intraocular. Los autores concluían que una dosis de 20 µg de cidofovir poseía una acción prolongada y constituía un tratamiento local seguro y eficaz para la retinitis por CMV en los pacientes con SIDA.

Más recientemente, un estudio prospectivo, no aleatorizado, de una serie de casos consecutivos, consiguió incluir 22 pacientes con SIDA y retinitis por CMV para evaluar cidofovir intravítreo solo como terapia inicial (20 µg a intervalos de 5-6 semanas) y de mantenimiento (81). En 15 de 32 ojos afectados el cidofovir intravítreo se administró como terapia inicial y en los otros 17 ojos se había administrado previamente terapia intravenosa. El fármaco se mostró eficaz y bien tolerado, respondiendo todos los episodios de retinitis activa a la inyección inicial. En dos ojos se produjo progresión de la retinitis, correspondiendo a pacientes con retinitis clínicamente resistente. En el 3% de los ojos se produjo desprendimiento de retina y apareció iritis moderada en el 14%, desarrollándose hipotonía significativa en sólo un ojo (81).

La conveniencia, el coste, la tasa de respuesta y las reacciones adversas del cidofovir intravítreo deben ser comparados con otros fármacos o pautas terapéuticas con el fin de conocer su verdadero valor en el tratamiento de la retinitis por CMV. De momento, otra investigación en marcha es la de una forma liposomal de cidofovir en modelos experimentales de retinitis por virus herpes simple tipo 1, consiguiéndose actividad antiviral durante 4 meses con una dosis de 0,1 mg (82).

Los oligonucleótidos antisentido sintéticos son nuevas entidades químicas diseñadas para ser altamente selectivas en su objetivo farmacológico. Sus secuencias bien definidas (cadena antisense) se unen a secuencias complementarias de moléculas de RNA mensajero (cadena sense) mediante pares de bases, dando como resultado la inhibición específica de la expresión génica. La inhibición de la replicación viral utilizando oligonucleótidos antisentido complementarios de los genes esenciales del RNA podría ser una terapia antiviral eficaz.

UL36 y UL37 son genes inmediatos-precoces que se expresan 0 a 4 horas tras la infección. Los productos de estos genes son necesarios para la replicación del DNA del CMV. Las inyecciones locales de un nuevo agente, el ISIS-2922 o fomivirsen, un oligonucleótido (de 21 nucleótidos) tiofosforado complementario de las proteínas reguladoras del RNA mensajero viral que codifica la región inmediata-precoz de la proteína del CMV, se han establecido como régimen de mantenimiento en una serie no controlada (83). El ISIS-2922 bloquea la expresión de la DNA-polimerasa del CMV, pero no directamente, y se calcula que tiene una potencia 30 veces superior a la del ganciclovir (84). El estudio preliminar en fase I de Palestine (83) analizó la tolerabilidad de tres dosis (0,075 mg, 0,15 mg y 0,3 mg) y sus correspondientes concentraciones intravítreo alcanzadas (2, 4 y 8 mM, respectivamente). En 5 de 8 pacientes pareció controlarse la infección ocular con dosis entre 0,15 y 0,3 mg. El ISIS-2922 se ha administrado una vez por semana durante un periodo de inducción de 3 semanas para pasar después a una inyección quincenal como mantenimiento. En los pacientes que no han respondido a otros tratamientos parece observarse un retraso en la aparición de las recidivas, entre 3 y 50 semanas cuando se recibe un mínimo de 3 dosis (85). Sin embargo, la instilación de este fármaco produjo retinopatía periférica, vitritis y uveítis anterior en algunos casos (85).

En un estudio más reciente de Anderson y cols. (86) con líneas celulares infectadas por CMV se ha demostrado que tanto los mecanismos "antisentido" como "no antisentido" contribuirían a la actividad antiviral del ISIS-2922. La complementariedad de base a la diana del RNA es muy importante para conseguir una actividad óptima antiviral en los ensayos, pero los cambios de bases afectando a otros parámetros, además de la afinidad de hibridización, también influyen en la actividad antiviral. La inhibición de la adsorción del virus a las células huésped, independiente de la secuencia por los oligonucleótidos complementarios, se ha observado a concentraciones elevadas. De esta forma, al menos tres mecanismos diferentes pueden contribuir a la actividad antiviral del ISIS-2922 en cultivos celulares: 1) inhibición de la expresión del gen diana Immediate-Early Gene mediada por la secuencia antisentido; 2) inhibición dependiente de la secuencia, pero no antisentido, de la replicación del virus; y 3) inhibición, independiente de la secuencia, de la adsorción del virus a las células huésped (86). La prestación de múltiples mecanismos al perfil de actividad antiviral del ISIS-2922 es problemática desde un punto de vista experimental, pero puede tener muchas ventajas desde una perspectiva terapéutica, puesto que de la conjunción de todos ellos resultaría un incremento deseable en su potencia. Además, un fármaco que actúa sobre el virus desde diferentes puntos de ataque puede ser de mucho valor en cuanto a la prevención de resistencias. Este producto presenta actividad aditiva con los inhibidores de la DNA-polimerasa y es interesante el hecho de no presentar resistencia cruzada con ganciclovir, foscarnet ni cidofovir.

Se han iniciado estudios de fase III con ISIS-2922 en inyección intravítrea (87) en pacientes con retinitis por CMV, siendo necesarias más investigaciones para acordar la dosis más adecuada, el esquema terapéutico y la formulación óptima del producto con el fin de conocer mejor su potencia y su especificidad en la prevención de la replicación del CMV.

In vitro, otro oligonucleótido tiofosforado antisentido complementario de los genes UL36 y UL37 del CMV, el UL36 ANTI, ha mostrado capacidad de reducción del 99% del cultivo viral inhibiendo la replicación del DNA, y ha demostrado actividad sobre una cepa resistente a ganciclovir y sobre otra resistente a ganciclovir, foscarnet y cidofovir (88).

Dispositivos intraoculares

Una técnica de más reciente desarrollo han sido los dispositivos o implantes oculares de liberación sostenida o retardada de fármacos, especialmente ganciclovir. El dispositivo actualmente en uso es emplazado en el globo ocular a través de la pars plana del cuerpo ciliar a 4 mm del limbo y fijado a la esclera mediante una sutura externa. El implante queda suspendido en la región periférica anterior de la cavidad vítrea, exactamente por detrás del cristalino. Su contenido prefijado es liberado al espacio vítreo a través de una membrana de alcohol polivinílico en una cantidad fija del fármaco por unidad de tiempo. Con estos dispositivos han sido tratadas retinitis por CMV tanto en fase aguda como crónica (89).

Anand y cols. (90) lograron la estabilización de la retinitis por CMV en 27 de 30 ojos tratados con la implantación del dispositivo y una mediana de tiempo de progresión de 133 días. En el estudio aleatorizado de Martin y cols. (89) con 26 pacientes, un grupo fue asignado a recibir tratamiento diferido hasta el momento de progresión de la retinitis por CMV y otro fue tratado de inmediato con un dispositivo de liberación retardada (1 µg/h). La mediana del tiempo de progresión fue de 15 frente a 226 días para cada uno de los grupos, respectivamente (p <0.001). Este último tiempo de progresión fue, además, cuatro veces más prolongado que los tiempos medios de progresión de la retinitis en otros ensayos controlados que usaron ganciclovir intravenoso, foscarnet intravenoso o ganciclovir oral (21, 27, 43). Entre las complicaciones no se detectó ningún caso de endoftalmitis, pero un 18% de los ojos intervenidos presentaron un desprendimiento de retina al cabo de varios meses tras la implantación (89). Sin embargo, es difícil imputar todos estos desprendimientos al procedimiento quirúrgico en sí, puesto que entre un 13% y un 50% de los pacientes con retinitis por CMV pueden padecer esta complicación durante el primer año de tratamiento sistémico. Durante el curso terapéutico del ensayo no se administró ningún tratamiento sistémico frente al CMV, siendo el riesgo de desarrollar una retinitis en el ojo contralateral del 50% a los 6 meses de seguimiento (89). Las manifestaciones extraoculares de la retinitis por CMV (colitis, neumonitis) se observaron en el 31% de los pacientes. La media de supervivencia de los pacientes de este estudio fue de 9,8 meses (89). Un posterior estudio multicéntrico, prospectivo, con 188 pacientes aleatorizados, obtuvo unos resultados similares (91). En éste se comparó ganciclovir parenteral (64 pacientes) frente a ganciclovir en dispositivo de liberación intravítrea empleando dos dosis, de 1 y 2 µg/h. Se consiguieron mejores resultados con el dispositivo en cuanto a tiempo de progresión de la retinitis, con 216 días para este grupo frente a los 104 días para el grupo de ganciclovir parenteral. No se advirtieron diferencias entre las dos ramas que utilizaron dosis diferentes de ganciclovir mediante el dispositivo (91). Sin embargo, existió una tendencia hacia una mayor probabilidad de enfermedad extraocular por CMV en el grupo tratado con el dispositivo intravítreo, así como un 5% de desprendimientos de retina y un 1% de endoftalmitis (91).

Pese a todo, el dispositivo de liberación retardada de ganciclovir tiene algunas potenciales ventajas en la terapia actual de la retinitis por CMV, pudiendo emplearse tanto como tratamiento de inducción en la fase aguda como de mantenimiento en la fase crónica; algunos pacientes han alcanzado un periodo de 15 meses sin progresión de la enfermedad realizando los cambios oportunos del dispositivo cada plazo de tiempo predeterminado. Debe mencionarse que se precisa realizar un recambio del dispositivo aproximadamente cada 4-8 meses si la supervivencia del paciente lo permite y no existen contraindicaciones (92).

Las elevadas concentraciones intravítreas de ganciclovir conseguidas con el implante frente a las alcanzadas con la administración intravenosa (4,1 µg/ml versus 0,93 µg/ml) (89, 93) posibilitarían una menor tasa de resistencias por parte del CMV. El dispositivo también ahorraría a los pacientes los inconvenientes y riesgos derivados de los catéteres intravasculares permanentes y de la toxicidad asociada al ganciclovir y al foscarnet por vía parenteral. A su vez, estas ventajas podrían permitir una monitorización clínica y de laboratorio menos frecuente y más cómoda, que se traduciría en unos cuidados a medio plazo más eficientes y rentables. Además, en un reciente estudio de Kuppermann y cols. (94) se demuestra que un segundo implante de ganciclovir es tan eficaz como el primer dispositivo, y que éstos son beneficiosos en los pacientes que han experimentado progresión de su retinitis mientras se les administraba ganciclovir intravenoso.

Frente a las potenciales ventajas deben conocerse algunas de las posibles desventajas. Se produce una pequeña reducción de la agudeza visual en la mayoría de los pacientes pese a la sencillez de la implantación del dispositivo, que suele retornar casi a su estado inicial al mes del procedimiento. Algunos pacientes sufren como complicación una endoftalmitis, afortunadamente poco frecuente, pero el porcentaje de desprendimientos de retina sí es mayor, aunque en algunos estudios es similar a lo apreciado en otros trabajos sobre retinitis por CMV tratadas por vía parenteral (95). Las complicaciones se producen proporcionalmente a la menor experiencia o habilidad de los oftalmólogos y pueden tener un impacto desastroso sobre la visión.

Mientras los dispositivos evitan la toxicidad sistémica, también consiguen eludir el tratamiento sistémico. Este fenómeno se refleja en el riesgo estimado del 50% de desarrollar retinitis por CMV en el ojo contralateral a los 6 meses del implante y de aparecer enfermedad visceral por CMV, que precisa tratamiento parenteral, en el 31% (89). En otro estudio (94) el porcentaje de enfermedad extraocular fue del 17% (12/72 pacientes). Este hecho subrayaría que la retinitis por CMV no es sólo una enfermedad ocular sino la manifestación clínica más común de la infección sistémica por CMV en las personas infectadas por el VIH. Más adelante comentaremos cómo las pruebas cuantitativas para determinar la carga de CMV circulante mediante técnicas moleculares pueden ayudar a definir cuándo el tratamiento local es razonable o si se requiere tratamiento sistémico.

Por último, no disponemos aún de datos que comparen directamente la supervivencia de los pacientes que reciben tratamiento con el dispositivo intraocular frente a los que reciben terapia intravenosa para la retinitis por CMV. Los estudios que combinen el implante con ganciclovir oral podrán aportar alguna información acerca de la calidad de vida y la supervivencia de estos pacientes.

TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS Y NUEVAS MOLÉCULAS ANTICITOMEGALOVIRUS
Gammaglobulinas

El empleo de inmunoglobulinas en las infecciones por CMV de los pacientes receptores de un trasplante ha mostrado ser beneficioso. Sin embargo, en los pacientes infectados por el VIH se ha constatado que no añaden ventaja alguna en el tratamiento de la retinitis como terapia adyuvante y tampoco en su prevención (96, 97). No obstante, aunque la mayoría de los pacientes infectados por el VIH presentan una serología positiva al CMV humano, no todos padecerán complicaciones clínicas o enfermedad derivada de esta situación. Se desconoce la respuesta inmunitaria que podría prevenir el desarrollo de retinitis por CMV en estos pacientes. Las concentraciones de anticuerpos anti-CMV se han estudiado en pacientes infectados por el VIH con y sin retinitis, incluyendo las respuestas a las dos proteínas principales de envoltura, la gpUL55 (gB) y la gpUL75 (gH), que son las dianas de los anticuerpos neutralizantes (98). No se observó ninguna deficiencia específica en la respuesta de anticuerpos de los pacientes con retinitis, si bien los valores más altos de anticuerpos neutralizantes se asociaron con un curso clínico más favorable (98). Los autores concluían subrayando que, según sus resultados, los anticuerpos podían modular la progresión de la enfermedad por CMV, y sugerían un posible papel protector para la administración exógena de anticuerpos neutralizantes en los pacientes con retinitis por CMV (98). A pesar de este trabajo, que aporta escasas evidencias sobre la capacidad de los anticuerpos anti-CMV en la prevención de la enfermedad invasora por CMV dado que examina las concentraciones de anticuerpos sólo puntualmente en los pacientes con enfermedad activa, es muy poco probable que la sola administración de anticuerpos específicos pueda prevenir o resolver la retinitis en una población con profunda depresión de la inmunidad celular, en los que la tremenda replicación activa de cualquiera de los virus (VIH o CMV) supera la competencia de los anticuerpos preformados para lograr su eliminación e impedir su diseminación. Los diversos estudios realizados en modelos animales, y también en humanos, de infección viral han mostrado que, una vez la enfermedad invasora se desarrolla, los anticuerpos antivirales desempeñan un papel muy secundario en la resolución de la infección activa si la inmunidad celular no se encuentra intacta.

Lobucavir

Es un nuevo análogo de nucleósido (ciclobutilguanosina) con muy amplia actividad in vitro frente a un gran número de virus: CMV, virus varicela-zoster (VVZ), VIH y virus de la hepatitis B (VHB). Se están llevando a cabo estudios de fase I (99) y ensayos abiertos de incremento de dosis para evaluar su farmacocinética, seguridad, tolerancia y eficacia antiviral in vivo. Su biodisponibilidad oral (~40%) podría ser mejor que la del ganciclovir, además de que se toleran dosis superiores a los 800 mg/día. Un reciente estudio a doble ciego y controlado con placebo ha evaluado la seguridad y la farmacocinética del lobucavir a dosis de 70 mg/12 h, 200 mg/12 h, 200 mg/6 h y 400 mg/6 h administradas a pacientes infectados por el VIH durante 28 días (100). No se observaron reacciones adversas clínicas ni de laboratorio relacionadas con la dosis, pero se apreció una absorción saturable con dosis de 200 mg. En el estado estable (steady-state) con dosis de 200 y 400 mg/6 h la concentración máxima en plasma y el área bajo la curva sobrepasaron la DL₅₀ del CMV durante 4-6 horas, si bien la enorme variabilidad entre pacientes hizo que la discriminación entre diferentes dosis fuera muy dificultosa (100).

Benzimidazoles (1263W94)

El punto de intervención de este grupo de fármacos se localiza en el gen UL89, el elemento de lectura libre mejor conservado en el virus herpes y estructura esencial para su replicación. Son compuestos activos frente a cepas resistentes a ganciclovir y foscarnet, y poseen además un buen índice terapéutico. De entre ellos, se han iniciado estudios de fase I con el derivado 1263W94 (101). Este fármaco es el 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-ß-L-ribofuranosil-1H-benzimidazol, inhibidor selectivo y potente de la replicación in vitro del CMV. Aunque es un derivado del benzimidazol presenta una mayor actividad antiviral, así como un mejor perfil farmacocinético (buena biodisponibilidad oral) y de toxicidad in vivo que aquél. El 1263W94 inhibe la síntesis del DNA del CMV a través de un mecanismo de acción original y diferente de los hasta ahora conocidos, puesto que no se encuentra mediado por la inhibición de la DNA-polimerasa por anabolitos nucleótidos del 1263W94; de hecho, no se han hallado en las células infectadas por CMV formas fosforiladas de este compuesto, ya que ni él por sí mismo ni sus derivados mono o trifosfato inhiben la DNA-polimerasa in vitro. El mecanismo sugerido hasta ahora parece radicar en la inhibición de un intermediario replicativo (todavía no identificado) del DNA viral. Es activo frente a cepas de CMV resistentes al ganciclovir (por mutaciones en el gen UL97 o en la DNA-polimerasa), al foscarnet, al cidofovir y al aciclovir, y posee efecto aditivo con el ganciclovir (102). Los datos preliminares sugieren que el 1263W94 podría ser más potente que el ganciclovir, el cidofovir, el lobucavir y el foscarnet para inhibir la replicación de aislamientos clínicos de CMV. Carece de actividad frente a otros virus herpes (simple y VVZ), VHB y VIH.

Uno de los ensayos de fase I en voluntarios sanos para valorar la seguridad y la farmacocinética de una dosis oral única (50-1600 mg) demostró una buena tolerabilidad, y las concentraciones plasmáticas alcanzadas fueron superiores a su CI₅₀ in vitro (0,03 µg/ml) (103).

En otro estudio farmacocinético y de tolerabilidad de fase I, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en pacientes infectados por el VIH, voluntarios, con menos de 150 CD4+/µl y sin enfermedad por CMV (104), se ensayaron dosis crecientes del 1263W94 (100, 400, 800 y 1600 mg). La semivida se situó entre 4 y 4,8 horas según la dosis administrada y las concentraciones plasmáticas de fármaco libre y total estuvieron por encima de la CI₅₀ anti-CMV in vitro (0,03 µg/ml). El compuesto fue bien tolerado, sin presentar reacciones adversas graves ni precisar su retirada precoz. El efecto secundario más frecuente fue un sabor amargo o metálico en la boca, dependiente de la dosis. Más rara fue la aparición de cefalea, mareos o vértigos. No se evidenciaron alteraciones clínicamente significativas de los parámetros de laboratorio. La seguridad y el perfil farmacocinético del 1263W94 en sujetos infectados por el VIH, a los que se les administraban diversas medicaciones concurrentes, fueron similares a los encontrados previamente en estudios con personas sanas (104). Por tanto, no interfiere en la actividad anti-VIH de los antirretrovirales estudiados (zidovudina, didanosina, zalcitabina, lamivudina o nevirapina) ni éstos, a su vez, en la acción inhibitoria del 1263W94 frente al CMV.

MSL-109

El fármaco denominado protovir, o MSL-109, es un anticuerpo monoclonal anti-CMV humano neutralizante, no ligado al complemento, que interacciona con la glucoproteína gH del CMV. En estudios experimentales se comprobó que poseía un efecto sinérgico tanto con ganciclovir como con foscarnet en la inhibición de la replicación del CMV (105). En algún estudio de fase I/II ha demostrado buena tolerabilidad y aceptable farmacocinética en combinación con ganciclovir o con foscarnet (106), constatando tiempos libres de progresión de la enfermedad superiores a 200 días, aunque el máximo intervalo de tiempo durante el cual se administró fue sólo de 112 días (107). Se administra una vez cada 2 semanas y se pensó que podría desempeñar un papel coadyuvante en el tratamiento de la retinitis por CMV. Sin embargo, en un ensayo clínico aleatorizado de fase II/III, multicéntrico y controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad del MSL-109 como tratamiento adyuvante en la retinitis por CMV en pacientes con infección por el VIH, se ha observado que su administración intravenosa intermitente no sólo fue ineficaz sino que posiblemente se asoció con una mayor mortalidad en el grupo tratado con MSL-109, aunque las razones para explicar este último resultado son inciertas (108). Tras el análisis interno el estudio fue suspendido, y hasta ese momento no existían diferencias en la progresión de la retinitis (65 días en la rama de MSL-109 frente a 66 días en la de placebo, p = 0.75) (108). El ensayo incluyó 209 pacientes con retinitis por CMV activa, inicial (40%) o recurrente (60%), que fueron asignados a tratamiento coadyuvante con 60 mg de MSL-109 intravenoso cada dos semanas o placebo. La tasa de mortalidad en el grupo tratado con el anticuerpo monoclonal fue dos veces superior a la del grupo placebo (p = 0.016), si bien las tasas de mortalidad fueron similares en los pacientes con retinitis de novo y el exceso de mortalidad se concentró en el grupo de las recidivas. No obstante, la mortalidad en el grupo tratado con placebo y recurrencia de la retinitis fue inferior a la detectada en los pacientes que recibieron placebo con retinitis de inicio, e incluso más baja que en otros estudios de pacientes con recidiva de retinitis por CMV (108).

Pese a todo, están en marcha otros estudios de fase II, tanto en pacientes infectados por el VIH con retinitis de nuevo diagnóstico (ACTG 266) como en receptores de un trasplante de médula ósea para prevención de la infección por CMV. La compañía promotora del MSL-109 está valorando actualmente el impacto del anterior estudio sobre estos últimos ensayos.

RS-79070

GEM 132

Se ha iniciado un estudio de fase I con GEM 132, otro fármaco antisentido de aplicación en seres humanos. Se trata de una molécula "híbrida" formada por una cadena de DNA sintético con un casquete protector de RNA modificado en cada extremo. Este nuevo diseño molecular está dirigido a proteger el fármaco de la degradación por enzimas naturales del organismo, mejorando su estabilidad metabólica y consiguiendo así una menor frecuencia de dosificación.

El ensayo representa el primer paso para acentuar la aplicación de este compuesto en pacientes con infección sistémica por CMV, así como con retinitis. En este estudio farmacocinético y de seguridad, 18 voluntarios sanos recibieron dosis únicas de GEM 132 en infusión intravenosa en dosis crecientes que oscilaron entre 0,125 y 0,5 mg/kg.

En pruebas con cultivos celulares ha demostrado actividad antiviral con una potencia aproximadamente 1000 veces superior a la del ganciclovir. También ha exhibido una significativa actividad antiviral in vitro frente a aislamientos clínicos humanos de CMV y de cepas resistentes a ganciclovir y foscarnet. Se está estudiando además una formulación del GEM 132 para administración intravítrea.

PREDICCIÓN, DIAGNÓSTICO PRECOZ Y TERAPIA DE ANTICIPACIÓN

Hasta hace poco tiempo la predicción de la enfermedad sintomática inminente por CMV, en los pacientes infectados por el VIH con profunda afectación de su inmunidad y marcada tendencia a la reactivación del mismo, constituía un problema. Los signos inmunológicos habituales, como por ejemplo la IgM en la infección activa reciente, es bien conocido que podían no estar presentes (110). La detección cualitativa de virus en sangre o tejidos no siempre es suficiente para predecir el desarrollo de enfermedad sintomática, puesto que puede existir una reactivación asintomática del CMV. Por otro lado, la caída en el recuento de linfocitos CD4+ por debajo de 100/mm³ se ha relacionado íntimamente con la aparición de retinitis por CMV (20% de los pacientes en el plazo de un año); sin embargo, la retinitis es menos frecuente en pacientes con >100 linfocitos CD4+/ mm³, incluso si se observa reactivación del CMV. Estos hechos han promovido un inédito y próspero crecimiento en el número de estudios centrados en diversos aspectos y métodos de la cuantificación de la citomegaloviremia con el fin de identificar aquellos grupos de pacientes con mayor riesgo de padecer enfermedad por CMV.

Rasmussen y cols. (111) cuantificaron el número de copias de DNA del CMV en leucocitos de sangre periférica de pacientes seropositivos y seronegativos frente al VIH realizando una amplificación a partir de la región inmediata-precoz del DNA del CMV con detección colorimétrica tras hibridación del producto amplificado. El número de copias de DNA del CMV determinado en pacientes seropositivos al VIH fue significativamente más alto (p <0.05) en aquellos con retinitis que en los pacientes con <100 linfocitos CD4+/mm³ pero sin enfermedad sintomática por CMV o en los pacientes seropositivos con >100 CD4+/ mm³, mediante la prueba estadística de Mann-Whitney (111). Los autores concluían que mediante la monitorización prospectiva del incremento en el número de copias de DNA del CMV era posible identificar aquellos pacientes infectados por el VIH con riesgo inminente de desarrollar retinitis sintomática por CMV.

Otros investigadores han intentado establecer la relación entre la viremia, mediante la detección inmunológica de la antigenemia (antígeno pp65 de CMV) leucocitaria, y la enfermedad visceral por CMV en pacientes infectados por el VIH. Así, Hazera y cols. (112), en un estudio prospectivo de 3 años con pacientes infectados por el VIH y menos de 150 linfocitos CD4+/mm³, sin infección previa o en evolución por CMV, detectaron y cuantificaron mensualmente la antigenemia (número de núcleos/2×10⁵ células). De 85 pacientes estudiados y 668 pruebas de antigenemia realizadas, el 48% (41 pacientes) presentaron al menos una antigenemia positiva y 20 de ellos tuvieron enfermedad visceral por CMV (7 retinitis, 6 formas digestivas, 2 neumonía, 1 encefalitis, 1 miocarditis, 1 adrenalitis, 1 forma orofaríngea y 1 diseminada) (112). La antigenemia permaneció negativa en 44 pacientes (52%), si bien 5 de ellos tuvieron enfermedad visceral (3 con retinitis). La mediana de tiempo en la demora entre la primera antigenemia positiva y la manifestación visceral por CMV fue de 4 meses (1-11 meses), y la detección de una primera antigenemia positiva se correlacionó fuertemente con la aparición de infección por CMV (p <0.0002) (112). El valor predictivo positivo y negativo de la prueba en este estudio fue del 49% y el 89%, respectivamente, siendo el límite inferior de 20 núcleos/2×10⁵ células aquél para el cual se igualaban ambos valores predictivos y, a su vez, el punto de corte que permitía seleccionar los pacientes con riesgo más alto de padecer enfermedad por CMV (112).

Riss y cols. (113) han encontrado una correlación significativa entre la antigenemia pp65 cuantitativa, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cualitativa y la hibridación del DNA del CMV en plasma con el desarrollo de retinitis en una serie de 48 pacientes infectados por el VIH con <50 linfocitos CD4+/mm³ sin evidencia de afectación retiniana en el momento de ingresar en este estudio prospectivo. La monitorización de las diferentes pruebas se llevó a cabo mensualmente y la media de seguimiento fue de 12 meses, durante los cuales 14 pacientes desarrollaron enfermedad por CMV (10 con retinitis). La mediana del tiempo de determinación del CMV previo a la aparición de la retinitis fue de 3,1 meses (rango de 1 a 10 meses), y la antigenemia fue detectada más precozmente que la PCR o las técnicas de hibridación (113). Además, se advirtió que existía una relación significativa entre la detección de la antigenemia en dos o más muestras consecutivas del mismo paciente y la aparición de retinitis, constituyendo un buen predictor de ésta.

Los estudios más recientes sobre la patogénesis de la enfermedad por CMV en los pacientes infectados por el VIH indican que la reactivación viral puede detectarse mediante el DNA del CMV en plasma una media de 6 meses antes de que la retinitis sea clínicamente aparente, y valores elevados del DNA del CMV en sangre se han asociado con un riesgo mayor de desarrollar enfermedad por este virus e incluso, más recientemente, con una mortalidad incrementada (114). Sin embargo, este último aspecto no parece estar completamente aclarado, al menos en lo que respecta al valor pronóstico de la antigenemia pp65 del CMV en los pacientes con infección avanzada por el VIH. Así, Torrús y cols., en un estudio de cohortes observacional con 73 pacientes infectados por el VIH seguidos durante una media de 8 meses, encontraron que la supervivencia en aquellos con antigenemia de CMV positiva fue del 43%, frente al 77% en los pacientes con antigenemia negativa (RR: 3,38; p <0.0035), y que la supervivencia en pacientes con enfermedad por CMV fue del 54% frente al 63% en aquellos libres de enfermedad por CMV (RR: 1,34; p = 0.47) (115). Sin embargo, estas diferencias no alcanzaron significación estadística mediante la prueba de Kaplan-Meier (79% versus 83% a los 6 meses), y por análisis multivariante, ni la antigenemia positiva (RR: 1,06; p = 0.29) ni la enfermedad por CMV (RR: 1,22; p = 0.69) se asociaron con un riesgo incrementado de muerte (115). Por otro lado, este mismo grupo español sí ha demostrado, en éste y otros trabajos (115, 116), que la antigenemia de CMV positiva se asocia con un riesgo más alto de desarrollar enfermedad focal por CMV (probabilidad a los 6 meses del 62,5% con antigenemia >5/2×10⁵ leucocitos frente al 13% en pacientes con < 5; p <0.00001) y que suponía un buen parámetro predictor de enfermedad por CMV en pacientes con infección avanzada por el VIH (sensibilidad del 54%, especificidad del 97% y valores predictivos positivo y negativo del 75% y el 92%, respectivamente).

Es lógico reconocer que en algunos de estos trabajos los investigadores coincidan en una conclusión común edificada en la posibilidad de realizar un tratamiento profiláctico o terapia preventiva de la enfermedad de órgano por CMV, que debería ser evaluada en posteriores ensayos y para lo cual es imperativo identificar precozmente a los pacientes con alto riesgo de padecerla. Más novedosos son aquellos estudios que han evaluado parámetros clínicos y de laboratorio como predictores de enfermedad por CMV en conjunto con la prueba de antigenemia y la PCR, para valorar además su utilidad en la monitorización del efecto de la terapia antiviral sobre el CMV. Así, un grupo danés ha estudiado 200 pacientes infectados por el VIH con <100 linfocitos CD4+/mm³ en los que monitorizaron la determinación de PCR-CMV, prueba de antigenemia, hemocultivos y títulos de inmunoglobulinas IgG e IgM cada dos meses durante un año (117). El 19% (38 pacientes) desarrolló enfermedad por CMV (21 con retinitis, 15 con enfermedad digestiva y 2 con neumonía) y la PCR detectó el DNA del CMV en una mediana de 46 días (rango de 0 a 182 días) antes del inicio de la enfermedad, más precozmente que la prueba de antigenemia, la cual fue positiva en una mediana de 34 días (entre 0 y 121 días) y que el cultivo de CMV en sangre (positivo en una mediana de 1 día). En el análisis univariante, la PCR-CMV, la prueba de antigenemia y el cultivo de sangre tuvieron valores predictivos significativos en la aparición posterior de enfermedad por CMV (odds ratio de 30, 22 y 20, respectivamente), hecho que no ocurrió con la serología de CMV (117). Al pasar al análisis multivariante, el método de PCR fue superior a las otras pruebas (odds ratio de 10 frente a 4,4 y 4,3 para la antigenemia y el cultivo de sangre, respectivamente), pero ninguno de los parámetros clínicos (fiebre, síntomas oculares, digestivos o pulmonares, tiempo de infección por el VIH conocido, modo de transmisión, diagnóstico de SIDA, recuento de linfocitos CD4+, antígeno VIH, sexo y edad entre otros) mostró un valor predictivo significativo para el desarrollo de enfermedad por CMV en el modelo de regresión logística multivariante (117). Asimismo, se encontró una firme correlación entre el beneficio terapéutico de los pacientes tratados y la conversión negativa de las pruebas de citomegaloviremia durante los primeros 14 días de tratamiento. Los autores afirman que las pruebas de PCR y antigenemia del CMV hacen posible seleccionar los pacientes con alto riesgo de padecer enfermedad por CMV y seguir el resultado de la terapia profiláctica frente al CMV (117).

Otro estudio reciente ha tenido como objetivo conocer si el resultado de la PCR-CMV puede dirigir el cribado oftalmológico de los pacientes infectados por el VIH con alto riesgo de retinitis (118), puesto que respecto al estudio rutinario funduscópico, aun siendo una actitud claramente reconocida y recomendada, no se dispone de ensayos controlados que evalúen con qué frecuencia debería realizarse. El estudio del grupo inglés reclutó prospectivamente 97 pacientes infectados por el VIH con <50 CD4+/mm³ y detectó la viremia de CMV mediante PCR cualitativa de sangre total, asignando los pacientes con viremia a un grupo de seguimiento oftalmológico (oftalmoscopia indirecta) y virológico (carga viral de CMV) mensual y los no virémicos a un control trimestral (118). La carga viral de CMV fue determinada en todas la muestras positivas para CMV mediante una técnica de PCR competitiva de cuantificación. En los primeros 12 meses del estudio, 19 pacientes (20%) desarrollaron enfermedad por CMV, de los cuales 16 tuvieron una PCR-CMV positiva (entre los 27 pacientes con viremia detectada al inicio del estudio, lo que supone el 59% de éstos) frente a 3 con PCR-CMV negativa (entre los 70 pacientes sin viremia al comienzo, 4%), alcanzando esta diferencia significación estadística (p = 0.0001) (118). Además, un resultado de PCR-CMV positivo se asoció claramente con el desarrollo de enfermedad (p = 0.0001), con una probabilidad relativa de 20,15 (intervalo de confianza del 95%: 5,80-69,98), y la media de la carga viral de CMV fue significativamente más alta en aquellos pacientes que padecerían ulteriormente enfermedad por CMV (p = 0.02) (118). En los pacientes con PCR-CMV positiva, cada aumento de 0,25 log₁₀ en la carga viral incrementó el riesgo de enfermedad por CMV (riesgo relativo: 1,37; intervalo de confianza del 95%: 1,15-1,63; p = 0.0004) (118). Para los investigadores, la PCR-CMV predice el desarrollo de enfermedad por CMV y podría emplearse como procedimiento para optimizar el uso de los recursos oftalmológicos, dirigiéndolos hacia los pacientes con mayor riesgo de retinitis, de manera que en aquellos con una PCR-CMV positiva pese a encontrarse asintomáticos (grupos con alto riesgo) deberían llevarse a cabo ensayos controlados de terapia de anticipación. Datos similares han sido recientemente publicados por otros autores (117, 119).

El optimismo surgido al disponer de fiables marcadores de predicción de enfermedad y de monitorización terapeútica puede verse momentáneamente truncado por el resultado de algún estudio de coste-eficacia. Así, un reciente análisis realizado por Rose y Sacks (120) sobre las estrategias para prevenir la enfermedad por CMV utilizando el modelo de Markow (modelo de análisis de decisión) y datos ya publicados ha mostrado que tanto la terapia de prevención con ganciclovir oral como las pruebas periódicas de PCR-CMV en plasma junto con ganciclovir oral en aquellos pacientes con resultado positivo sólo consiguen pequeños beneficios a un elevado coste. Los autores evaluaron la administración diaria de ganciclovir oral frente a la determinación de PCR-CMV en plasma cada 3 meses con inicio de tratamiento con ganciclovir oral en los pacientes con resultado de la prueba positivo, y calcularon el número de casos de enfermedad por CMV que se previenen con esta estrategia, la expectativa de vida, la expectativa de vida libre de enfermedad y el coste durante un año de ampliación de vida. Desafortunadamente, no encontraron una estrategia de prevención con buena relación entre coste y eficacia para los pacientes con infección avanzada por el VIH y serología positiva para CMV (120).

Finalizamos esta revisión deseando que a lo largo de este año o en los venideros se obtengan y establezcan nuevas estrategias terapéuticas de prevención, o al menos de anticipación de la enfermedad por CMV en los pacientes infectados por el VIH, que sean sustancialmente eficaces, seguras y baratas, con el fin de alcanzar la relación coste-eficacia suficientemente adecuada para ser asumida por la sociedad.

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