La sección "Curiosidades en la Historia de los Antimicrobianos" es elaborada por el Dr. José Prieto Prieto, Catedrático-Jefe de Servicio, Facultad de Medicina, U. Complutense de Madrid- Hosp. Clínico. En este apartado se incluirán breves comentarios y curiosidades sobre la Historia de los Antimicrobianos. La actualización de los contenidos será cada 15 días.

Ineficaz in vitro ¿eficaz in vivo?

 

Los estudios en el laboratorio, previos al uso en enfermos, son obligados por seguridad, eficacia, ética… para todos los fármacos. Los ensayos in vitro se hacen en condiciones estandarizadas, con pocos factores influyentes, muchos menos que en la clínica, y perfectamente controlados, aspecto difícil de alcanzar in vivo. Las características propias de cada enfermo, edad, sexo, peso, localización del foco, el momento de iniciar el tratamiento, la dosis, el cumplimiento terapéutico etc., ponen las cosas mas difícil al antibiótico que cuando se valora in vitro, en el antibiograma. Tanto es así que, académicamente se suele afirmar: “Antibiótico activo en el antibiograma puede fallar in vivo pero el inactivo  in vitro debe considerarse inactivo  in vivo”. Con este principio se ha evitado siempre incorporar antibióticos a la clínica que no hayan aportado todo tipo de garantías in vitro. Pero hay excepciones.

En los años 30 del pasado siglo no se seguía un plan de investigación definido con antimicrobianos. Domagk y los investigadores de la IG Farbenindustria manipulaban sus colorantes e indistintamente los iban probando frente a bacterias in vitro, e in vivo, ratones, ratas, conejos, incluso a la desesperada en algún paciente. Es lo que ocurrió con un colorante rojo que curó sorprendentemente a un niño con una sepsis estafilocócica gravísima. Se llamó “estretozon” y mas adelante se conocería con el nombre de prontosil. Uno de los enigmas que tenía intrigados a los científicos de la época era su falta de actividad in vitro. Ingleses y franceses sobre todo pensaban que los alemanes habían modificado la molécula para proteger la patente. Fueron precisamente estos (Trefouel y cols 1935), y no los descubridores, los que postularon que en los tejidos el prontosil se escinde en crisoidina, inactiva y para aminobenzolsulfonamida, que es la parte activa. Curiosamente se confirmó de 2 maneras:

   a) la crisoidina y derivados no eran curativos mientras que la amino-benzol sulfonamida y derivados si lo eran (Trefouel y cols 1935)
   b) Otros autores Buttle (1936) y Fuller (1937) confirmaron que la orina y el suero de los enfermos tratados eran activos in vitro confirmándose experimentalmente la escisión in vivo del prontosil y su parte activa.

En este caso solo la rivalidad profesional con fondo político, una guerra industrial de patentes y una cierta dosis de espionaje permitió avanzar en el conocimiento del primer mecanismo de acción de un antimicrobiano.

 

La peculiaridad del prontosil resultó de gran utilidad para superar un grave problema que había con penicilinas y algunas aminopenicilinas. Se refería a la mala o irregular absorción gástrica. En 1952 Ungar obtuvo el penetemato (un éster de la penicilina). Desde entonces, 15 ó 20 preparados han supuesto un avance farmacológicamente interesante. Como tales no son activos hasta que pasan al torrente circulatorio liberándose la molécula activa y algunas de los mas conocidos son talampicilina (con el éster ftalidil) bacampicilina (etoxicarbonilo oxietil), carindacilina (indenil) etc, la mayoría ya retirados. Los profármacos habían resuelto un problema.

También se han diseñado otros fármacos para las cefalosporinas. De ellas el mas conocido es axetil-cefuroxima. Todos estos profármacos aseguran una farmacocinética por vía oral que se aproxima a la intramuscular ya que la absorción es regular y rápida y las esterasas plasmáticas inespecíficas se encargan de liberar la molécula activa de forma inmediata.

 

Otra curiosidad diferente la presenta la metenamina. Administrada como sales diversas (hipurato o mandelato) no tienen actividad bactericida y tras absorberse en el tubo digestivo, se elimina por orina sin metabolizar. La peculiaridad radica en su lenta descomposición en medio ácido por lo que en una orina con pH ácido, se libera formaldehído que es el componente con actividad antibacteriana. Lógicamente nuevos fármacos han desplazado el uso de la metenamina que por otra parte era ineficaz cuando la orina esta muy diluida, o se alcaliniza, aspecto frecuente por otro lado, en infecciones por Proteus u otros microorganismos productores de ureasa (con producción de amoniaco).

 

Una situación diferente se refiere a la acción de las sustancias resultantes del metabolismo. En general los metabolitos tienen un extraordinario interés biológico no siempre bien conocido (ecología, resistencias…) pero su actividad (espectro y potencia), aunque se consideren normales, es menor que la de la molécula originaria.

 

La industria farmacéutica ha intentado explotar alguna situación especial con poco éxito. Es el caso de la desacetil-cefotaxima. Este metabolito es menos activo que la cefotaxima aunque amplía algo el espectro (Acinetobacter, Listeria, Enterococcus  y  Clostridium difficile) al actuar sinérgicamente con la cefotaxima sin metabolizar. Probablemente se debería a la mayor estabilidad del mismo frente a las enzimas inactivantes (betalactamasas).

 

Además, son frecuentes los cuadros clínicos tratados empíricamente con un antibiótico que evolucionan favorablemente y cuando llega el antibiograma, el clínico observa estupefacto que el antibiótico utilizado se informa como inactivo. Tranquilícese el clínico en estos casos y de prioridad a la buena evolución del cuadro pues la paradoja, si el antibiograma está bien hecho, puede tener explicación como la concentración alcanzada en el foco superior a la CMI, sinergismo con otros fármacos y/o las defensas, o alguna otra. Por ejemplo, la acción favorable de eritromicina en episodios de infección por Pseudomonas en enfermos con fibrosis quística. Aunque la eritromicina es inactiva, es capaz de inhibir la síntesis de algunos determinantes de patogenicidad producidas por Pseudomonas.

J. Prieto Prieto.

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Asociaciones comercializadas de antibióticos

 

Tradicionalmente el hombre, ante una enfermedad grave, tiende a cubrir su incertidumbre, cuando no su ignorancia, con todos los remedios a su alcance. En el caso de las infecciones esto sigue en vigor, pues antes no se conocía el agente causal y actualmente… con frecuencia tampoco. Hoy día se añaden algunos argumentos para asociar antimicrobianos como: Hay que evitar la selección de resistencias que llevarían al fracaso terapéutico (2 ó más antibióticos la reducen); Algunos antibióticos indicados son eficaces pero tóxicos; la asociación con otro sinérgico, permite rebajar la dosis aumentando la tolerancia.

 

Es lo que ocurre con la brucelosis, tuberculosis, infecciones graves, infecciones respiratorias o SIDA por ejemplo. A lo largo de la historia, la farmacia ha pretendido facilitar las cosas ofreciendo las asociaciones preparadas. Solo en algunos casos está justificada. Lo deseable es que el médico en estos casos personalice el tratamiento ajustando las pautas de los antibióticos por separado.

 

Desde tiempo inmemorial se han venido utilizando remedios, generalmente vegetales, para el tratamiento, de las infecciones. La polifarmacia era la forma habitual de tratamiento aumentando el número de remedios según la gravedad del proceso. En tiempos de Galeno ya se había generalizado el uso de la triaca especialmente indicada para el aire putrefacto, los venenos y la peste. La famosa receta llevaba más de 50 ingredientes (vino, miel, cebolla y otros muchos) y fue elaborada por Andrómaco, médico de Nerón. Aunque sufrió ciertas variaciones con el tiempo, gozó de gran predicamento, hasta ¡mediados del siglo XIX!. Ya le gustaría a la industria farmacéutica que sus preparados tuvieran tan larga vida. El competidor “comercial” más importante para la peste fue el mitridato, aunque éste, que tenía una composición similar se utilizaba para mas indicaciones. Pasada la Edad Media, surgieron otros serios competidores. Es el caso de las píldoras (con azafrán, mirra y/o aloe), o el bolo arménico ya citado por Galeno. En general siempre se preparaban “pócimas” con todos los remedios que se tenía a mano.

La preparación de fórmulas magistrales a petición del medico permitió a éste asegurar tratamientos con varias sustancias en el siglo XIX y buena parte del XX. Pero la aparición del salvarsan, prontosil, penicilina, estreptomicina etc. abrió el camino a los específicos. Se podía tratar la sífilis, la sepsis estreptocócica, la tuberculosis etc. ¡con una sola sustancia! Esta situación duró poco. Los fracasos terapéuticos por las resistencias, las dificultades diagnósticas y el creciente arsenal terapéutico, rápidamente volvió a cambiar el sentido terapéutico usándose por doquier asociaciones de antibióticos. Pacientes con procesos incipientes que dificultaban el diagnóstico correcto exigían del médico la “droga milagrosa” inmediata. Por los años 60, explican muy bien la situación varios dichos populares como “los errores diagnóstico los tapa el médico con varios antibióticos” “dos mejor que uno” o “farmapen y no mires a quien”. El Farmapen® era un magnífico preparado que llevaba en su composición penicilina G sódica (100.000 UI), Penicilina G procaina (300.000 UI) y dihidroestreptomicina (1gr).

 

El efecto sinérgico de penicilina y estreptomicina lo hacían especialmente eficaz para numerosos microorganismos. Fue un fármaco muy eficaz frente a la fiebre reumática y otros procesos frecuentes y graves. Raro era el laboratorio que no tenía algún preparado de penicilina-estreptomicina.

 

Mas llamativos, por su composición, eran los preparados no absorbibles como por ejemplo el “sulvitan®” entre tantos otros, que contenía neomicina, yodo, cloro oxiquinoleina, fatadilsulfametiazol y además tanato de albúmina y pectina y se indicaban para todo tipo de diarreas infecciosas. Con esta misma indicación se disponía del “Bio-Hubber®” que llevaba neomicina, estreptomicina, bacitracina, sulfanilamidopirimidina, vitamina K y peptina. Algunos como el “Banedif®” indicado para infecciones respiratorias llevaba bacitracina, neomicina y tirotricina y además clorbutol fenilefrina y excipientes varios.Otro ejemplo a base de sulfamidas era el “Sulfa-Powel®” que llevaba: sulfametoxipiridacina, sulfamidodiacina, sulfamidomeracina y sulfamidometacina, indicado para amigdalitis, septicemia, ántrax etc.

Algunos fármacos rayan en la temeridad al asociar tetraciclina, cloranfenicol, una penicilina y un macrólido además de corticoides, balsámicos etc con indicaciones para bronquitis, sepsis, brucelosis y además ¡sarampión, varicela etc.¡.

 

Algunas asociaciones del tipo citado de la penicilina-estrepto, se consolidan como clásicas a lo largo del tiempo por su eficacia. Recuerdo especialmente el “flagil” (metronidazol más espiramicina) útil en infecciones bucales por anaerobios o el “fansidar” (sulfadoxina más pirimetamina) muy activo en paludismo amén del cotrimoxazol (trimetoprim sulfametoxazol en la preparación 1-5) uno de los fármacos mas utilizados en el mundo.

 

La proliferación abusiva de preparados de este tipo, aparte de irracionales e inseguras restan capacidad al médico para elegir las pautas mas adecuadas. Por ello se prohíben por decreto ley todos ellos, excepto los de probada eficacia como los citados mas arriba (flagil, fansidar o cotrimoxazol por ejemplo) que paradójicamente siguen en uso actualmente.

 

Podríamos pensar que las asociaciones estaban condenadas a su extinción. Sin embargo a las citadas antes, que gozan de buena “salud” se unen algunos como “Augmentine®” nombre también genérico de amoxicilina-clavulánico, “Unasyn®” (ampicilina-sulbactan), “Tazobac®” (piperacilina-tazobactan) y los mas novedosos, los tratamientos del SIDA que, para facilitar el cumplimiento terapéutico lleva en cada presentación 3 o mas antirretrovirales. Para su desarrollo, antes ha sido preciso garantizar, como mínimo la farmacocinética similar de los antimicrobianos que se asocian y la ausencia de antagonismo.

 

No he citado las asociaciones en los preparados de uso tópico. Constituyen otro mundo del que me ocuparé en otra ocasión.

 

J. Prieto Prieto.

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Personajes olvidados del comienzo de la quimioterapia

 

En el ámbito científico todo el mundo conoce, como personajes mas representativos del campo de la quimioterapia, los nombres de Ehrlich, Fleming, Domagk, Florey, Waksman y pocos mas.

 

Sin embargo, como en todos los campos científicos, son miles las personas que en el ámbito técnico, administrativo, industrial y científico han sido imprescindibles para llegar donde estamos. Pero sería injusto considerar que los personajes citados no han merecido los honores que se les han hecho; lo que ocurre es que solo unos pocos nombres y hechos bastan para delimitar históricamente un campo. Este artículo puede servir de pequeño recuerdo de algunos otros para dar idea de la dimensión e importancia de los antibióticos.

 

Se suele citar a Burton-Sanderson como el primero en advertir en 1870 las propiedades antibióticas del Penicilium al observar que en una solución contaminada con un moho no permitía el desarrollo de bacterias. No debía ser una casualidad que sesenta años mas tarde Fleming en el mismo hospital, donde Burton ejerció de profesor, hiciera el mismo hallazgo; la diferencia estriba en el sentido de la oportunidad de Fleming y las posibles aplicaciones que sugirió.

 

Berthein fue el competente y fiel colaborador de Ehrlich. Como químico fue capaz de dar soporte, preparar, comprobar y registrar los cientos de compuestos que se probaron en el equipo del padre de la Quimioterapia y fue el mejor preparado del equipo. Pero no tenia carisma ni capacidad de liderazgo quedando siempre a la sombra del enérgico jefe que fue Ehrlich.

Un químico alemán Hoerlein con un futuro prometedor fue fichado por la Bayer y en 1930, cuando tuvo poder para ello cambió a Dogmagk de la unidad del cáncer a la de los colorantes y puso en marcha una magnífica idea. Encargó al equipo que había formado, los químicos Klarer y Mietzsch y el médico Domagk, la búsqueda de alguna droga que matara los temibles estreptococos. Dos años más tarde Domagk fue el encargado de entregar a Hoerlein el informe del encargo con el conocido resultado del prontosil. Curiosamente la gestión del descubrimiento se hizo con criterios de secreto industrial quedando al margen Domagk. Paradójicamente fue el único del equipo que obtuvo el reconocimiento del descubrimiento.

Pocas personas puede haber mas competentes científica y profesionalmente que el bioquímico H. Raistrick. Tomó el relevo de Fleming y cuando estaba a punto de obtener la estabilidad y purificación de la penicilina el micólogo del equipo murió en un accidente, el bacteriólogo encontró otro puesto de trabajo, Fleming perdió interés por la penicilina y Reistrick “tiró la toalla”, abandonó y el equipo se disolvió. Sin embargo se enroló en diferentes proyectos participando en el descubrimiento del ácido penicilánico 1935 (Penicillium cylopium), la fumigatina 1938 (A. fumigatus), de la citrina 1941 (P. citrinum), la patulina 1943 (P. palutum). A pesar de “jugar” en tantos partidos no tuvo la suerte de que ninguno se consolidara en terapéutica.

Prácticamente todos los investigadores del entorno de Waksman se personalizan en su nombre. Pero es lógico que su vasta obra no la pudiera desarrollar solo. Precisamente su protagonismo provocó algunos conflictos muy conocidos a costa de pasar al casi anonimato científicos de la talla de Woodruff, Schatz, Bugie etc. a pesar de su participación en el descubrimeito de la actinomicina (1941), estreptotricina (1941), clavacina (1943), fumigacina (1943), y sobre todo la estreptomicina en 1944.

Un comentario aparte merece el caso de Schatz. Con la estreptomicina y el Premio Nobel, la sociedad quedó deslumbrada con el nombre de Waksman dejando a Schatz, primer firmante del trabajo, en la oscuridad que no en el silencio. Su fogosidad le llevó a reclamar insistentemente, en todos los foros que podía, su parte de gloria, abandonó el equipo y tuvo una vida profesional al menos curiosa. Participó en el descubrimiento de la nistatina y trabajo en varias universidades y plantas de producción de antibióticos de América latina.

Su insistencia en reclamar su crédito, empujó finalmente a Waksman a justificar la dificultad de reconocer quién tuvo el mérito del descubrimiento de la estreptomicina. Se pregunta en su libro “The congnest of the tuberculosis”:
¿Es el mérito del granjero que lleva al veterinario el pollo enfermo? ¿o es del veterinario o del patólogo que recibe la muestra? ¿o es del autor (Waksman) que confía su estudio a su mejor becario? ¿o es del equipo completo? Concluye que: “cinco meses después en 1944 Schatz, Bugie y yo mismo anunciamos el descubrimiento en un artículo”.

Quizás el personaje de mas méritos entre los citados como “olvidado” sea René Dubos descubridor de la tirotricina, integramente, modélico para estudios posteriores. Sin embargo suele pasar casi desapercibido en la historia de la quimioterapia. Y eso que, cuando decenas de antibióticos se han ido retirando del mercado, la tirotricina se sigue utilizando.

El éxito del grupo de Oxford con la obtención del Premio Nobel por Florey y Chain compartido con Fleming quedó ensombrecido por no poderle reconocer los méritos al resto del equipo por que ¡No podía haber Nobel para todos! Todos habían demostrado y tendrían una trayectoria científica posterior del mas alto nivel. Pero creo que aun así merecen destacarse tres nombres sobre todo Abraham y Heatley que con sus extraordinarios conocimientos en química y concretamente en enziomología pusieron a punto el sistema de producción, extracción y purificación de la penicilina en cuyos trabajos había fracasado Fleming y Reistrick entre otros. Abraham descubrió la primera penicilinasa y ambos participarían a posteriori en mejoras de la penicilina, desarrollo de las cefalosporinas y otros antibióticos. El tercer personaje al que me quería referir de este grupo fue el Dr. Fletcher, el imprescindible médico a decir de Florey, sin cuya colaboración y rigor científico no se hubiera hecho el ensayo clínico por cuya publicación recibieran Florey y Chain el Premio Nobel. Siempre se tuvo la impresión que al menos uno de los tres citados debió ocupar el puesto de Fleming entre los galardonados con el Nobel.

Como señalaba al principio, también aquí se puede dar la impresión de ser injusto con no citar a todos. Insisto en el objetivo de mostrar que la lista de gente importante sería interminable.

J. Prieto Prieto.

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Germanina. Política y Espionaje

 

En la confluencia de los siglos XIX y XX una de las principales barreras de la expansión europea en África eran las enfermedades tropicales. En la enfermedad del sueño la gravedad, la ignorancia y la leyenda eran los ingredientes del pánico de exploradores y soldados. Aunque su máxima incidencia se daba en las areas de influencia que Alemania acababa de perder, conocida la etiología, Ehrlich estuvo interesado en la búsqueda de tripanicidas de donde surge el rojo tripan (¡Ehrlich siempre ligado a los tintes!). Además recibe información sobre los éxitos de dos investigadores de la Escuela de Medicina Tropical de Liverpool con un derivado arsenical llamado atoxil que infravalora porque “tratándose de ingleses…” Pero al poco tiempo se enteró de que Robert Koch también lo estaba probando en África. Esto cambia las cosas porque “si Koch lo usa….” Rápidamente da un giro a sus investigaciones y con Bertheim ensaya el atoxil, lo modifica, vuelve a ensayar, busca nuevos modelos, piensa en un microorganismo parecido, la espiroqueta sifilítica, llega al 606… en fin, la historia conocida. Pero tras la 1ª Guerra Mundial, ya fallecido Ehrlich, se reactiva el interés por el tema inicial. Investigadores del Instituto Rockefeller, de la Universidad de California, de Liverpool y del Instituto Pasteur trabajan intensamente con aportaciones interesantes en las encefalitis (enfermedad del sueño y sífilis), amebiasis, parasitosis intestinales, etc. Aparecen nuevos fármacos como triparsamida, estovarsal, carbasón, mefarseno, exilresorcina, chaulmogra, tincol, naftol o tetracloruro de carbono.

 

En este contexto un rumor, casi como un escalofrío, recorre Europa. ¡En el laboratorio de Medicina Tropical de Hamburgo se ha encontrado un tratamiento mágico, eficaz para las enfermedades tropicales!. Pero era solo un rumor y el resto de Europa se mantiene a la expectativa en la seguridad que, como había ocurrido otras veces, los alemanes lo mantendrían en secreto hasta que tuvieran controlados los ensayos microbiológicos y clínicos y la comercialización. 

Un químico francés publica haber tenido conocimiento que la nueva droga alemana sería específica contra la enfermedad del sueño. Enterados en la Oficina Colonial inglesa se envía una petición a la metrópoli de no escatimar esfuerzos en obtener la droga alemana o una de fabricación nacional. No hay que olvidar que en 1920, los nuevos colonizadores que sustituyen a los alemanes chocan con la realidad africana.

Inesperadamente desde Hamburgo se comunica: “Hemos perfeccionado una nueva droga que hasta la fecha parece ser un remedio específico contra la enfermedad africana del sueño, la hemos llamado Bayer 205 o Germanina. Por el momento no estamos preparados para publicar la fórmula”.

Europa quedó estupefacta. Francia e Inglaterra exigen información completa, critican el comportamiento alemán y se ponen sobre la mesa de discusión argumentos sobre los recientes enfrentamientos bélicos. Un político llegó a explicar en público ¡La germanina es la llave del África tropical y por tanto la llave de las colonias. Debe exigirse al Gobierno la salvaguardia de este descubrimiento para Alemania. Su valor es tal, que el principio de compartirlo con otras naciones debe estar condicionado a la restitución a Alemania de su imperio colonial”. El titular de la noticia estaba servido para los países aliados: “Alemania exige las colonias a cambio de su droga secreta”.

Los alemanes mantuvieron su postura de no patentar el producto y seguir ensayando hasta mayor seguridad. Dan a entender sus razones: Norteamérica se había apropiado durante la guerra de todas las patentes alemanas y la Bayer quería resarcirse del esfuerzo financiero de la investigación. Una circunstancia cambia la situación. Tras probar la inocuidad en los animales, el primer paciente tratado fue ¡un inglés! que volvía de África con la enfermedad del sueño prácticamente desahuciado y curó en Hamburgo.

Se suavizaron las posturas y los alemanes aceptaron enviar la droga necesaria con la condición de que bajo palabra de honor no intentaran analizarla. Tremenda ingenuidad, les faltó tiempo a ingleses en los laboratorios de la “British Dyestuffs Corporation” y franceses (laboratorio de farmacología del Instituto Pasteur de París) para comenzar a desentrañar el secreto.

Fourneau en el Pasteur logró disponer, nadie sabe cómo, de media milésima de onza de germanina para resolver un enigma valorado en cientos de millones de dólares. La cantidad era insuficiente para un análisis comparativo normal por lo que hizo falta establecer una estrategia. Ante la sospecha de que no fuera tan nueva como los alemanes decían, todo el equipo del Pasteur se dedicó a revisar miles de patentes alemanas desde 1910, hasta encontrar una registrada en 1914 que se indicaba eficaz para la enfermedad del sueño. Los ingleses colaboraron en la investigación informativa señalando las posibles formulaciones químicas. Se resolvió descartar cientos de ellos y ensayar unas veinticinco. Una de las sustancias, la mas probable, tras compararla con la muestra de referencia se vio que tenía el mismo aspecto, igual color, punto de fusión, peso molecular y propiedades biológicas. Fourneau había identificado la germanina y como trofeo personal le dio el nombre de “Fourneau 309”.

Al principio los alemanes se negaron a reconocer la identidad de lo encontrado por los franceses. Tremendo error, porque el debate dio a Fourneau un tiempo precioso para patentar “su” producto en varios países. Cuando Alemania protestó ya era tarde.
Quince años mas tarde la historia se repetiría cual se hubiera calcado. Los mismos escenarios, IG Farbenindustrie-Bayer y el Instituto Pasteur de París. El héroe oficial alemán del momento era ahora Domagk, el producto a guardar en el mayor de los secretos el prontosil. El otro protagonista, el mismo de la germanina, Ernest Fourneau ayudado ahora por Levaditi y los esposos Trefoüel. El guión era prácticamente el mismo y los resultados fueron también similares.

Pero historias similares podríamos reproducir con otros fármacos. Los “espionajes”, guerras de patentes, conflictos de intereses, etc., se vivieron también con la penicilina aunque la mayoría de los datos hayan quedado en la “rebotica” y se presenten mas bien como una historia romántica su descubrimeinto y desarrollo.

Un ejemplo muy reciente lo tenemos con el antigripal oseltamivir de Roche. Invito al lector de periódicos a recordar las noticias sobre las reservas de la patente, las presiones de la OMS, las amenazas de producción “pirata” de algunos países etc y podrá recomponer otra historia parecida más.

J. Prieto Prieto.

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Antimicrobianos “españoles”

El antimicrobiano español genuino, el que más años se ha mantenido en el arsenal terapéutico, fue el antipalúdico quina o Chinchona, utilizado desde el siglo XVII.

Las guerras de ultramar y las pérdidas de las colonias, unido a las numerosas epidemias, habían sumido a España en una situación deprimente a principios del siglo XX. En Microbiología solo destacó algún caso aislado, como Jaime Ferrán. S. Ramón y Cajal había abandonado la Bacteriología para dedicarse por entero a la Histología y España esta científicamente aislada de Europa. Además llega la Guerra civil y, lo que es peor, la larga postguerra.

No podría iniciarse en peor momento para nosotros la carrera de antimicrobianos. Con tal penuria de recursos, ni penicilina se podía comprar para nuestros enfermos. Pero la ciencia y la industria española siempre estuvieron atentas al mundo de los antibióticos. Esto explica, junto a la imperiosa necesidad de disponer de antibióticos, que España fuera el primer país, tras Inglaterra, que produjo penicilina industrialmente aunque, eso si, en condiciones discutibles.

En el Laboratorio Experimental de Terapéutica Inmunógena (LETI) de Barcelona los doctores P. González, J. Suñer y F. González experimentaron en 1943 la producción de penicilina a partir del Penicillium y, por un acuerdo con Unión Química Farmacéutica SA (UQUIFA), se inicia en 1945 la producción industrial de la primera penicilina española que se llamó Penicilina LU (de Leti-UQUIFA).

Con la proverbial competición regional española, también en 1943 pero en el Instituto de Biología y Sueroterapia (IBYS) de Madrid, los doctores Urgoiti y Uriarte guiados, mas por la romántica historia de Fleming que por revisiones bibliográficas actualizadas, reprodujeron el descubrimiento de esporas de Penicilllium contaminantes y la inhibición estafilocócica La penicilina obtenida se denominó, por la inicial de sus apellidos, Penicilina U, inútil por sus impurezas, de la que lograron obtener la micoina en 1945 siendo inmediatamente fabricada para su comercialización.

Lamentablemente los problemas en ambos casos (Penicilina LU y micoina) fueron enormes por el escaso rendimiento de los sistemas de producción, la dudosa pureza, la incapacidad de atender la demanda, que hacía necesaria la importación y sobre todo, y lo mas importante, el asunto de patente. Eran tiempos de aislamiento y escasez como para reparar en pequeñeces. Pero la presión internacional se hizo axfisiante y fue precisa la intervención del gobierno. Fruto de esta intervención se inician las aventuras CEPA (Compañía Española de Penicilina y Antibióticos) y Antibióticos SA, quedando en el ámbito de CEPA  las mayores posibilidades de Investigación por sus relaciones con Merck.

La empresa Merck apadrina, con su patente, tecnología y supervisión, la producción de antibióticos por CEPA y en el año 1954 firman ambas compañías un acuerdo de investigación que resultaba extraordinariamente innovador en aquella época. Permite la incorporación a CEPA de algunos de los mejores investigadores españoles entre los que cabe citar a Rodríguez, Mata, Olay, Gallego y Mochales.

Los laboratorios farmacéuticos en los años 40-50 empiezan a encontrar en los microorganismos del suelo una fuente inagotable de sustancias y los estreptomicetos, debidamente “domesticados” son magníficos productores industriales de antibióticos. Las firmas proporcionan a sus investigadores, y demás empleados, equipos para recoger muestras de tierra, allá donde viajen. Se investigan miles y miles de muestras de todo el mundo. En CEPA se hace también, con la ventaja de nuestra ubicación mediterránea que es una de las zonas de la tierra con mas biodiversidad.

Fruto de estos programas españoles se aisló en 1966, de una muestra de tierra de Denia (Alicante) una cepas de Streptomyces fradiae productor de un antibiótico nuevo, la fosfomicina. Posteriormente (1969) se han aislado otros, mejores productores como S. viridochromogenes (también productor de avilamicina) y S. wedmorensis. Anótemos que 40 años mas tarde, tras algunos altibajos, fosfomicina se sigue utilizando en todo el mundo.

Desde 1970 Merck introduce en CEPA (España) un programa para búsqueda de antiparasitarios y poco después otro de antifúngicos, sin descuidar la búsqueda de antibacterianos.Aunque mas colateralmente que con la fosfomicina, el equipo español también colaboró en el hallazgo de cefoxitina, muy utilizado frente a anaerobios, y el de tienamicina.

La tienamicina primer comercializado de las carbapenemas, quizás los antibióticos con mas actividad intrínseca, fue descubierto a partir de un microorganismo, Streptomyces cattleya, cuyos micelios presentan un color parecido a la orquídea catleya. En su desarrollo participaron los “clásicos” españoles, Mochales, Mata y Hernández, pero también algunos otros, especialmente Isabel Martín y Mª Teresa Díaz (1979, 1981, etc.).

El Grupo Merck inició en España (1985) un programa sobre antifúngicos. Se recuperó de su colección el hongo Glavea lozoyensis aislado hacía años (1969) del agua de un charco cerca del río Lozoya que produce un potente antifúngico denominado caspofungina, de utilidad en infecciones fúngicas sistémicas. La participación española en este programa fue esporádica y escasa.

Podemos destacar que el CIBE (Grupo Investigador integrado por Mochales, Peláez, Hernández Cháscales y luego Fernández Pelaez como director) ha participado con varias aportaciones: antimicrobianos como difficidina (1987); ácido zaragócico (1990) de Sporormiella intermedia productor de una estatina; El antiparasitario paraherquamide (1990); antifúngicos como restricticina (1991), ácido barcelónico (1995), australifungina (1995) snomolides (1995) y antivíricos como quinoxapentinas (1996).

En los años 90 algunas otras empresas españolas se unen a la aventura de la búsqueda de antimicrobianos con mas o menos éxito. El campo de los azoles antianaerobios en los años 75-80 y el de las fluorquinolonas, en los años 90, constituyeron un atractivo para algunas de ellas. Pero hasta los 90 no se produce algún antifungico de relativo éxito como el sertaconazol (1992) de Ferrer o el fluticonazol de Uriach (1994).

Es preciso anotar que la producción y comercialización de un antibiótico sigue una serie de complejas y caras etapas. La participación española ha sido limitada, o testimonial en los casos citados, y por tanto los beneficios económicos escasos.

J. Prieto Prieto.

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