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Rev Esp Quimioter 2019; 32(Suppl.1):25-29


Nuevas evidencias del uso de fosfomicina en la bacteriemia y endocarditis infecciosa

JAVIER VEGANZONES, ANA MONTERO, EMILIO MASEDA

Existe una creciente preocupación por el aumento de las tasas de resistencia de múltiples patógenos y la limitada disponibilidad de nuevos antibióticos frente a ellos. En este contexto fosfomicina resulta de gran interés por su actividad frente a una amplia gama de estos microorganismos. En concreto en este tema repasaremos los alentadores datos en cuanto a su uso en el tratamiento de infecciones bacteriemicas por gramnegativos, así como su papel frente a dos de los principales causantes de bacteriemias y endocarditis a nivel mundial, tanto de origen nosocomial como de la comunidad, como son los enterococos, cuya creciente resistencia a glucopéptidos y aminoglucósidos supone una seria amenaza, y Staphylococcus aureus resistente a meticilina, cuya infección, a pesar de los esfuerzos, sigue asociándose a una elevada morbi-mortalidad y un alto riesgo de complicaciones. Fosfomicina por tanto, supone en este sentido, y gracias además a su gran capacidad sinérgica con diversos antibióticos, una herramienta en la ampliación del armamentario terapéutico frente a este tipo de infecciones.

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Rev Esp Quimioter 2019; 32(Suppl.1):62-66


Fosfomicina en los programas PROA

ELENA MÚÑEZ RUBIO, ANTONIO RAMOS MARTÍNEZ, ANA FERNÁNDEZ CRUZ

Debido al aumento de las resistencias bacterianas se han desarrollado estrategias, como los programas de optimización de tratamientos antimicrobianos (PROA), para mejorar los resultados clínicos, disminuir los efectos adversos, el desarrollo de resistencias y garantizar terapias coste-efectivas. La fosfomicina tiene un único mecanismo de acción frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, siendo la resistencia cruzada poco frecuente, aunque en infecciones graves es necesaria su utilización en combinación para evitar la selección de mutantes resistentes. Su formulación oral facilita el tratamiento secuencial
y tiene escasa toxicidad. Tiene una alta penetración en tejidos, incluyendo SNC y hueso. Presenta actividad frente a bacterias grampositivas resistentes como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), enterococos resistentes a vancomicina y Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, y bacterias gramnegativas resistentes como enterobacterias productoras de β-lactamasas de espectro extendido y carbapenemasas. Por lo tanto, es útil en casos de bacteriemia persistente, infecciones de piel y partes blandas, como fármaco ahorrador de glicopéptidos y carbapenémicos en infecciones asociadas a cuidados sanitarios o para infecciones polimicrobianas. Se han publicado estudios que demuestran la sinergia entre fosfomicina y β-lactámicos, daptomicina o glicopéptidos frente a SASM y SARM y con linezolid en infecciones asociadas a biopelículas, y aminoglucósidos y colistina frente a gramnegativos con un efecto nefroprotector.

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Rev Esp Quimioter 2019; 32(Suppl.1):55-61


Fosfomicina en el ámbito pediátrico: Evidencia y posibles indicaciones

FERNANDO BAQUERO-ARTIGAO, TERESA DEL ROSAL RABES

Hasta la fecha existe poca experiencia en el uso de fosfomicina en niños. Sin embargo, su amplio espectro de acción y excelente perfil de seguridad han renovado el interés por este antibiótico, especialmente para el tratamiento de infecciones por bacterias multirresistentes. En la actualidad, su principal indicación en pediatría es la infección urinaria de vías bajas adquirida en la comunidad. Dada su buena actividad frente a enterobacterias puede ser también útil en infecciones urinarias producidas por bacterias productoras
de β-lactamasas de espectro extendido. Fosfomicina presenta muy buena difusión a tejidos incluyendo hueso, por lo que es una alternativa en el tratamiento combinado de la osteomielitis, especialmente en casos producidos por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) o pacientes alérgicos a β-lactámicos. También puede emplearse en combinación en bacteriemia por gramnegativos multirresistentes (especialmente enterobacterias productoras de carbapenemasas), S. aureus (si existe alta sospecha de SARM o infecciones complicadas) y Enterococcus spp. resistente a vancomicina. Otras infecciones en las que podría formar parte de un tratamiento combinado incluyen la endocarditis
estafilocócica (en caso de alergia a β-lactámicos o SARM), infecciones del SNC (principalmente por SARM, S. epidermidis, neumococo resistente y Listeria) y neumonía nosocomial y asociada a ventilación mecánica.

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Rev Esp Quimioter 2019; 32(Suppl.1):45-54


Fosfomicina en las infecciones producidas por gramnegativos multirresistentes

JESÚS RUIZ RAMOS, MIGUEL SALAVERT LLETÍ

El alarmante aumento en las tasas de resistencia a los antibióticos comunicado entre varios patógenos ha generado el empleo de políticas de tratamiento alternativas. Dado que la disponibilidad de nuevos fármacos antimicrobianos es bastante limitada, la reevaluación de los antibióticos más antiguos constituye ahora una opción interesante. La fosfomicina, un análogo bactericida del fosfoenolpiruvato, utilizado anteriormente como tratamiento oral para las infecciones del tracto urinario no complicadas, ha interesado recientemente a los médicos de todo el mundo. En general, la resistencia avanzada descrita en las bacterias gramnegativas sugiere que la fosfomicina puede servir como una opción de tratamiento adecuada en pacientes con infecciones microbianas altamente resistentes. En esta revisión, y en referencia a los datos clave disponibles, se centra la atención en la posible extensión del uso de fosfomicina más allá de las infecciones del tracto urinario y contra bacterias gram-negativas multirresistentes.

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Rev Esp Quimioter 2019; 32(Suppl.1):37-44


Fosfomicina oral e intravenosa en infecciones complicadas del tracto urinario

INMACULADA LÓPEZ-MONTESINOS, JUAN P. HORCAJADA

La infección del tracto urinario es uno de los problemas más frecuentes y con mayor consumo de recursos de los sistemas de salud. Paralelamente, en los últimos años, debido al incremento de las resistencias a los antibióticos a nivel global, cada vez es más frecuente encontrar uropatógenos con múltiples mecanismos de resistencia, como las bacterias resistentes a quinolonas o las productoras de β-lactamasas de amplio espectro o de carbapenemasas. En este escenario, el rol de la fosfomicina ha cobrado una gran importancia dada su espectro de actividad frente a microorganismos multirresistentes tanto grampositivos como gramnegativos, convirtiéndose en una atractiva alternativa terapéutica. Con respecto a su uso en infección urinaria complicada, cada vez hay más experiencia clínica en pacientes con infecciones causada por gérmenes multirresistentes, infección urinaria recurrente o en poblaciones especiales como los trasplantados renales. Están en marcha estudios comparativos aleatorizados y series que aportarán mayor evidencia. No obstante, son necesarios más estudios para confirmar el enorme potencial de fosfomicina en la infección urinaria complicada en la era de la multirresistencia.

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Rev Esp Quimioter 2019; 32(Suppl.1):30-36


Papel de la fosfomicina en la infección osteoarticular

LAURA MORATA, ALEX SORIANO

Las infecciones osteoarticulares incluyen la artritis séptica y la osteomielitis, siendo los grampositivos los microorganismos aislados con mayor frecuencia. En los últimos años se ha observado un aumento del número de cepas resistentes en este tipo de infecciones lo que dificulta el tratamiento. Fosfomicina es activa frente a un elevado porcentaje de grampositivos y gramnegativos, incluyendo las cepas multirresistentes, y entre sus propiedades destacan una baja fijación proteica, bajo peso molecular y buena difusión al hueso. A continuación, se expondrán la actividad in vitro, parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos de interés en las infecciones osteoarticulares, así como los modelos experimentales de osteomielitis e infección de cuerpo extraño y la experiencia clínica en este tipo de infecciones.

Rev Esp Quimioter 2019; 32(Suppl.1):30-36 [Texto completo PDF ESPAÑOL] [Full-text PDF ENGLISH]

 

 

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Rev Esp Quimioter 2019; 32(Suppl.1):19-24


Descifrando la farmacocinética y farmacodinámica de fosfomicina

ALICIA RODRÍGUEZ-GASCÓN, ANDRÉS CANUT-BLASCO

Fosfomicina, fármaco de bajo peso molecular e hidrófilo con insignificante unión a proteínas, se elimina casi exclusivamente por filtración glomerular, y su aclaramiento está condicionado por la función renal del paciente. El volumen de distribución se asemeja al agua corporal extracelular (aproximadamente 0,3 L/Kg) en voluntarios sanos, pero es mayor en pacientes con infecciones bacterianas graves. Fosfomicina presenta una alta capacidad de distribución a una gran variedad de tejidos, incluidos tejidos inflamados y abscesos. Mediante análisis PK/PD y simulación de Montecarlo, hemos evaluado distintas pautas posológicas de fosfomicina para optimizar el tratamiento de pacientes sépticos debido a Enterobacterales y Pseudomonas aeruginosa. Como objetivos PK/PD, seleccionamos %T>MIC >70% para todos los patógenos, y AUC24/CMI >24 y AUC24/CMI >15 para estasis neta de Enterobacterales y P. aeruginosa, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos en pacientes críticos se obtuvieron de la literatura. Se estudiaron diversas pautas posológicas en pacientes con función renal normal: de 2 a 8 g de fosfomicina cada 6 a 12 h, en perfusión de entre 30 minutos y 24 horas. En el punto de corte de sensibilidad de EUCAST para Enterobacterales y Staphylococcus spp. (CMI ≤32 mg/L), con 4 g/8 h o más de fosfomicina en perfusión de 30 minutos se alcanzó una probabilidad de alcanzar el objetivo terapéutico (PTA) del 90%, considerando tanto %T>CMI como AUC24/CMI. Para la CMI de 64 mg/L, 6 g/6 h de fosfomicina en infusión de 30 minutos y 8 g/8 h en infusión de entre 30 minutos y 6 horas también proporcionaron valores de PTA superiores al 90%. Ninguna pauta con monoterapia de fosfomicina logró alcanzar los objetivos PK/PD en relación con la eficacia antimicrobiana para P. aeruginosa con CMI de 256 y 512 mg/L.

Rev Esp Quimioter 2019; 32(Suppl.1):19-24 [Texto completo PDF ESPAÑOL] [Full-text PDF ENGLISH]

 

 

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Rev Esp Quimioter 2019; 32(Suppl.1):08-18


Nuevos aspectos microbiológicos de la fosfomicina

MARÍA DÍEZ-AGUILAR, RAFAEL CANTÓN

El descubrimiento de la fosfomicina hace más de cuarenta años supuso un hito importante en la antibioterapia con un mayor reconocimiento actual por su utilidad, sola o en asociación, en el tratamiento de las infecciones producidas por microorganismos multirresistentes. Tanto la EMA como la FDA tienen procesos abiertos para revisar la información acumulada sobre su uso y la procedente de los nuevos ensayos clínicos realizados con este compuesto con el objetivo de establecer criterios comunes de utilización en Europa y autorizar su comercialización en los EEUU, respectivamente. Su mecanismo de acción único hace que no tenga resistencia cruzada con otros antibióticos. Sin embargo, se han descrito diferentes mecanismos de resistencia a la fosfomicina, siendo la inactivación enzimática, esencialmente asociada al gen plasmídico fosA3, el más importante desde el punto de vista epidemiológico. Se ha encontrado con mayor prevalencia en Asia en Enterobacterales productores de betalactamasas de espectro extendido y carbapenemasas. Aunque fosfomicina presenta menor actividad intrínseca frente Pseudomonas aeruginosa en comparación con la que presenta frente a Escherichia coli, se ha destacado su actividad en biopelículas, sobre todo en asociación con aminoglucósidos. El actual posicionamiento de fosfomicina en el arsenal terapéutico en el tratamiento de infecciones producidas por microorganismos multirresistentes, hace necesario nuevos esfuerzos para ampliar su conocimiento, incluido el relacionado con los métodos utilizados en el estudio de sensibilidad en el laboratorio.

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Rev Esp Quimioter 2019; 32(Suppl.1):01-07


Nuevas perspectivas para la reevaluación de la fosfomicina: aplicabilidad en la práctica clínica actual

FRANCISCO JAVIER CANDEL, MAYRA MATESANZ DAVID, JOSÉ BARBERÁN LÓPEZ

Fosfomicina es un antibiótico bactericida que interfiere en la síntesis de la pared celular. Tiene por tanto un amplio espectro de actividad contra una amplia gama de bacterias grampositivas y gramnegativas. Tanto la EMA como la FDA han iniciado trámites de revisión de la información acumulada sobre su uso y los nuevos ensayos clínicos. La intención es establecer los términos de uso en Europa y autorizar su comercialización en los EEUU. El presente monográfico trata de revisar los aspectos más actuales de la molécula. Desde el punto de vista microbiológico, su mecanismo de acción único puede proporcionar un efecto sinérgico a otras clases de antibióticos, incluidos los ß-lactámicos, aminoglucósidos y fluoroquinolonas. Entre los mecanismos de resistencia se encuentran la disminución del transporte intracelular del antibiótico, la alteración en la diana y la inactivación directa del antibiótico por metaloenzimas o cinasas, sin embargo, la repercusión en la clínica de algunos de estos mecanismos no está aún contrastada. La falta de acuerdo para determinar los puntos de corte de sensibilidad entre CLSI (≤64 mg/L) y EUCAST (≤32 mg/Ll), el hecho de que algunos microorganismos exijan una CMI superior (Klebsiella spp, Enterobacter spp, Serratia spp, Pseudomonas aeruginosa) y la diferente concentración efectiva del fármaco ante grampositivos o gramnegativos hace que la recomendación posológica en el tratamiento de las infecciones por microorganismos multirresistentes pueda fluctuar entre 8 y 12 g/día frente a grampositivos y 16 y 24 g/día frente a gramnegativos. Fosfomicina tiene tres presentaciones (endovenosa en sal disódica, oral en sal cálcica o asociada a trometamina) tiene buena distribución en tejidos y abscesos y es bien tolerada. El cociente farmacodinámico de la producción posológica para fosfomicina es AUC/CMI. Sin embargo, se podría optimizar el cociente PK/PD en la práctica diaria en la función del patógeno, el perfil clínico del paciente o el modelo de infección. Fosfomicina es el tratamiento de la elección en cistitis en inmunocompetentes, en trasplantados, en gestantes y en el ámbito pediátrico. Resulta especialmente útil para su actividad microbiológica y por su posología oral en cistitis producidas por bacterias BLEE. Administrar por vía endovenosa a altas dosis y en combinación con otros antimicrobianos. Se ha encontrado útil en el tratamiento de las infecciones por gramnegativos, multirresistentes, como enterobacterias, portadoras de carbapenemasas y P. aeruginosa, extensivamente o Panrresistentes en infecciones urinarias y en piel y partes blandas. También se ha mostrado activo en combinación con daptomicina o imipenem en infección osteoarticular por Staphylococcus aureus resistente a meticilina. Estamos ante un antibiótico antiguo que queda aún por descubrir.

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Rev Esp Quimioter 2019; April 29


Resistance to HIV integrase strand transfer inhibitors in Argentina: first interim survey

DIEGO M. CECCHINI, SONIA CASTILLO, GASTÓN COPERTARI, VERÓNICA LACAL, CLAUDIA G. RODRIGUEZ, ISABEL CASSETTI

Objectives. No data on resistance to HIV integrase strand transfer inhibitors (InSTIs) in Argentina are available as access to these drugs and to integrase genotypic resistance test is limited. We aimed to evaluate the clinical profile of patients who underwent an integrase genotypic resistance test, prevalence of InSTI resistance mutations and predicted efficacy of raltegravir, elvitegravir and dolutegravir in our country.
Patients and methods. Retrospective multicentric pilot survey from January 2011 to November 2017 of InSTI-failing patients assisted at two private and one public healthcare institutions located in Buenos Aires city, Argentina.
Results. Sixty seven patients were included. Patients had a median of 5 (4-7) prior treatments. All patients had InSTI-containing regimens (median exposure of 22.5 months); 94% were under raltegravir therapy and 71.9% had InSTI-resistance mutations. Predominant major mutations were N155H (35.1%), Q148H/R (15.8%) and G140A/S (14%). Considering Stanford HIVdb program, extremely low and identical activity of raltegravir and elvitegravir was described while dolutegravir remained either partially or fully active in 97.7% of patients.
Conclusions. Integrase resistance test was prescribed almost exclusively in heavily pretrated raltegravir-exposed patients. The three main mutational pathways were described, with a predominance of N155H. Despite almost null susceptibility and extensive cross resistance was shown among raltegravir and elvitegravir, dolutegravir remains active in the majority of patients.

Rev Esp Quimioter 2019; April 29 [Full-text PDF]